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7  Zusammenfassung

Die bei dieser Arbeit verwendete Proteomanalyse bot die Möglichkeit, Tausende von Proteinen von verschiedenen Organen parallel zu untersuchen. Mit Hilfe dieses breit angelegten Ansatzes konnten vier bei HD differentiell exprimierte Proteine aus sehr unterschiedlichen Familien in einem Mausmodell identifiziert und deren Expressionsmuster zeitlich aufgelöst werden. Bei den Proteinen handelt es sich um AAT und CTS, beides SERPINE, ABC, ein Chaperon und Mitglied der Familie der kleinen Hsp sowie MUPs, ein Lipocalin. Die Expressionsabnahme von AAT, CTS und ABC im Gehirn während des Krankheitsverlauf weist darauf hin, dass die Aufrechterhaltung der normalen Konzentration der Proteine möglicherweise den Zelltod von Gehirnzellen verringern und damit nützlich bei der Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung sein könnte. Unterstützt wird die Hypothese dadurch, dass bereits gezeigt werden konnte, dass sowohl SERPINE als auch Chaperone bei der Verminderung von Zelltod in neurodegenerativen Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen. Die gleichzeitige Abnahme der Konzentration von AAT und CTS lässt auf einen krankheitsrelevanten Prozess bei HD schließen, an dem mehrere SERPINE, mit vielleicht nur teilweise überlappenden Spezifitäten beteiligt sind. Die unterschiedliche Expression von MUPs bei R6/2 Mäusen kann als leicht zugänglicher, klinischer Marker für das Fortschreiten von HD bei diesen Tieren zum Screenen nach wirksamen Medikamenten Anwendung finden. Nach Verwendung eines Mausmodells zur Charakterisierung des HD Proteoms konnte eine gezielte Suche nach den bei der Maus gefundenen, HD spezifischen, Unterschieden im Proteom von menschlichen HD Gehirnregionen gestartet und für ein Protein, AAT, erfolgreich abgeschlossen werden. Es konnte also gezeigt werden, dass es sinnvoll ist, Mausmodelle für die Untersuchung von Krankheiten beim Mensch im Rahmen einer Proteomics Studie zu verwenden. Generell kommt es im Anschluss an die Proteomuntersuchung darauf an, die gefundenen, krankheitsrelevanten Proteine, hinsichtlich ihrer Wirkungsweise im Krankheitsprozess biochemisch und genetisch genauer zu untersuchen. Hier stößt die biochemische und genetische Charakterisierung jedoch an Grenzen, weil für die meisten Proteine die normalen Funktionen nicht bekannt sind, geschweige denn die Stoffwechselwege in die diese integriert sind.


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10.03.2005