1.  Einleitung

Bei Patienten mit einer HIV-Infektion zählen pulmonale opportunistische Komplikationen zu den häufigsten Erkrankungen, die im Verlauf des erworbenen Immundefektsyndroms (AIDS-Stadium) auftreten können. Sie tragen wesentlich zur Mortalität bei. Eine Reihe von infektiösen und nicht infektiösen Ursachen kann dabei das Bild einer Pneumonie hervorrufen. Gewöhnlich wird mit Hilfe von klinischen Symptomen, Röntgenaufnahmen des Thorax und histologisch-mikrobiologischen Untersuchungen die entsprechende Diagnose gestellt, um möglichst zügig und zielgerichtet mit der Therapie beginnen zu können.

In das Spektrum der differenzialdiagnostisch möglichen Ursachen reiht sich die invasive pulmonale Aspergillose (IPA). Einigkeit herrscht dahingehend, daß die IPA zu den seltenen Komplikationen zählt, die hauptsächlich im Spätstadium der HIV-Infektion zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist sie seit 1984 nicht mehr in der Liste der „AIDS-defining illnesses“ vertreten.

Eine abschließende Inzidenzangabe der IPA bei HIV-Infektion existiert jedoch bisher für Deutschland nicht, vielmehr schwanken die Prävalenzangaben im Obduktionsgut in den verschiedenen HIV-Zentren erheblich, zwischen 0 und 12,5% [1]. Es werden einzelne Studien diskutiert, die eine relativ hohe Prävalenz von Aspergillose bei Autopsieuntersuchungen erbrachten, beispielsweise betrug diese in Frankfurt/Main bei HIV-Infektion bis 1995 im Obduktionsgut 5%. Wahrscheinlich läßt sich das jedoch auf den damaligen großzügigen Steroidgebrauch in der HIV-Therapie zurückführen.

Genaue Prävalenzzahlen sind schwierig zu ermitteln, da die Diagnose der IPA zu Lebzeiten eine Herausforderung für Radiologen und Internisten darstellt. Erstens besitzen nicht alle Mediziner, selbst in onkologischen und infektiologischen Zentren diagnostische und therapeutische Erfahrung mit der IPA. Zweitens präsentiert sich die IPA mit variablen und unspezifischen klinischen Symptomen. Zum dritten existiert bislang kein diagnostisches Verfahren, dessen Sensitivität und Spezifität eine hundertprozentige Diagnose zulassen würde. Allgemein gilt die IPA, ein Vertreter der Endomykosen, als eine zu Lebzeiten zu selten diagnostizierte Krankheit [2,3]. Diesen diagnostischen Schwierigkeiten steht die Gefahr eines fulminanten Krankheitsverlaufs bei verzögertem Therapiebeginn gegenüber.

Zur diagnostischen Qualitätskontrolle und Ermittlung der Prävalenz ist die Autopsie unübertroffen. Durch eine höhere Obduktionsfrequenz in Deutschland (sie lag in Deutschland 1998 unter 1%) könnten Prävalenzangaben zur IPA bei HIV-Infektion wesentlich zur Aufklärung beitragen [2].

Die Epidemiologie und das klinische Bild der HIV-Infektion unterlagen in den letzten Jahren deutlichen Veränderungen. Mit der Einführung der antiretroviralen Kombinationsbehandlung 1994 („highly active antiretroviral therapy“ HAART) und der Prophylaxe von opportunistischen Infektionen hat sich die Prognose der HIV-Infektion entscheidend gebessert, besonders da die Zahl der opportunistischen Komplikationen deutlich gesenkt werden konnte [4,5,6,7]. Doch auch in der Ära von HAART werden neue Studien zur IPA bei HIV veröffentlicht [8,9,10]. In diesem Zusammenhang wurde zum einen gezeigt, daß mit der Reduktion opportunistischer Erkrankungen durch HAART auch die Inzidenz der IPA gesenkt werden konnte und daß zweitens durch eine erfolgreiche antiretrovirale Medikation selbst antimykotische Erhaltungstherapien beendet werden konnten. Trotzdem wurden auch unter diesen Bedingungen fortgeschrittene HIV-Stadien mit schweren Immunsuppressionen und Aspergillosen diagnostiziert, zumal ein Versagen der antiretroviralen Therapie oder eine mangelhafte Compliance der Patienten weiterhin auftreten. So ermittelten Holding und Sullivan durch Auswertung der Daten des US-amerikanischen HIV-Archivs ein durchschnittliches IPA-Risiko bei HIV-infizierten Patienten von 0,4%, welches sich bei einer CD4-Zellzahl von < 50 Zellen / µl auf 1% und bei Neutropenie auf knapp 3% erhöhte [11].

Während die Zahl der HIV-Neuerkrankungen in Mitteleuropa und Nordamerika zurückgegangen ist, muß in Gebieten Osteuropas, Asiens, Zentralamerikas, der Karibik und besonders Afrikas eine epidemische Ausbreitung beobachtet werden [12,13]. Beispielsweise sind in Ländern südlich der Sahara bereits große Teile der Bevölkerung mit HIV infiziert [11,12,14]. Da in diesen Ländern bislang keine suffiziente antiretrovirale Therapie durchgeführt wird, sind entsprechend viele fortgeschrittene Stadien mit starker Immunsuppression und respiratorischen Komplikationen zu registrieren. Die Häufigkeitsverteilungen der pulmonalen Erkrankungen differieren zum Teil zu denen der Industrieländer, doch wurden auch dort bereits invasive pulmonale Aspergillosen diagnostiziert, obwohl sie auch in diesen Ländern nicht zu den häufigsten HIV-Komplikationen zählen [15,16]. Die wirkliche Prävalenz der IPA in diesen Ländern kann angesichts der lückenhaften medizinischen Versorgung und der diagnostischen Schwierigkeiten nur vermutet werden. Zwar liegen keine Inzidenzangaben zur IPA in diesen [Seite 8↓]Gebieten vor, doch macht allein die große Zahl der HIV-Infizierten und das weltweite Vorkommen von Aspergillus-Spezies ein Auftreten von IPA auch dort sehr wahrscheinlich.

Obwohl die IPA als seltene Erscheinungsform bei AIDS gilt, müssen der behandelnde Internist und der Radiologe mit einer solchen Diagnose rechnen und sie sollten die IPA in ihrer Bedeutung nicht unterschätzen, da sie prognostisch nur bei früher Therapie günstig beeinflußt werden kann. Die frühzeitige Diagnose ist Voraussetzung, um den gewöhnlich fulminanten Verlauf dieser Pilzpneumonie zu verhindern [17]. Dabei spielt das Wissen um typische Risikofaktoren und radiologische Befunde eine große Rolle für die Diagnose, weil sich die klinischen Symptome bei diesen Patienten eher unspezifisch präsentieren und es gerade im Frühstadium schwierig ist, Proben für den Erregernachweis zu gewinnen.

Doch trotz der weitreichenden Konsequenzen dieser Erkrankung sind die Erfahrungen mit der pulmonalen Aspergillose bei HIV-infizierten Patienten nur gering. Ein stärkeres Bewußtsein für die IPA und eine vermehrte Forschung beispielsweise an verläßlicheren diagnostischen Techniken, wie wir sie zum Beispiel in der Onkologie vorfinden, wäre deshalb wünschenswert [18].

Aspergillus wird dem Reich „fungi“ (Pilze) zugerechnet. Vorrangig vermehrt sich Aspergillus durch ungeschlechtliche vegetative Fruchtformen, die Konidien. In diesem Fall wird er zu den „Fungi imperfecti“ (Deuteromycotica, Anamorphe) gezählt. Nur selten und unter bestimmten Umweltbedingungen geht er zur Bildung geschlechtlicher Hauptfruchtformen, den Sporen über. Aus diesem Grund wird er dann zu den „Fungi perfecti“ gerechnet und wegen seiner schlauchartigen Morphologie bei den Ascomycetes, den Schlauchpilzen, eingeordnet.

Aspergillus wächst in Form von länglichen Zellen, die aneinanderhängen, sich verzweigen und zu langen Fäden, den sogenannten Hyphen werden. So erklärt sich die unscharfe Bezeichnung Fadenpilz, die ebenfalls verbreitet ist, aber auch Hefepilze umfasst. Das Geflecht solcher Hyphen wird Mycel genannt. Die Konidien werden an Fruchtkörpern, den Konidiophoren gebildet, die für Aspergillus morphologisch typisch sind. Von dieser Morphologie leitet sich die Namensgebung ab (lat. aspergillum: Gefäß zum Besprengen, Gießkanne).

Das DHS-System nach Rieth (D=Dermatophyten, H=Hefen, S=Schimmelpilze) ist von größerer klinischer Relevanz. So wird Aspergillus im medizinischen Sprachgebrauch als Schimmelpilz bezeichnet, da er sporulierendes Mycel bildet, das als Schimmel sichtbar wird.

Von den etwa 150-300 bekannten Aspergillusspezies sind nur wenige humanpathogen. Mehr als 90% der Infektionen werden durch Aspergillus fumigatus verursacht. Weiterhin wurden Aspergillus niger, flavus, nidulans, tereus und glaucus als pathogene Erreger identifiziert. Da sich verschiedene Emfindlichkeiten für die Antimykotika bei den Spezies zeigen, könnte ihre Differenzierung zumindest in Zukunft eine Rolle spielen [18].

Aspergillus ernährt sich, aufgrund des Fehlens von Chlorophyll, kohlenstoffheterotroph, weshalb er den Saprophyten zugerechnet wird. Als Nahrungsquelle dient ihm abgestorbenes Material, dessen hoch-molekulare Kohlenstoffverbindungen er abbaut. Er ist anspruchslos und vermehrt sich im feuchten und warmen Milieu von abgestorbenen Pflanzen oder in anderem organischen Material, beispielsweise feuchter Tapete. Die Sporen und Konidien von Aspergillus existieren ubiquitär in der Umwelt und weltweit. Besonders im Frühling und Herbst lassen sich hohe Konzentrationen in der Luft nachweisen. Auch im Umfeld von Krankenhäusern, wie zum Beispiel an Beatmungsgeräten oder angebrochenem Infusionszubehör konnte Aspergillus isoliert werden. Die Infektion erfolgt gewöhnlich durch das Inhalieren der Konidien, die wegen ihrer geringen Größe von 2 bis 3 µm bis zu den Bronchiolen vordringen [18].

Neben dem Befall der Lunge und Atemwege kann die Aspergillose auch in anderen Organen des Körpers primäre Infektionen verursachen. Dazu gehören unter anderem die Aspergillus-Sinusitis, die Endophthalmitis-Keratitis, die Otitis externa und die kutane Aspergillose nach Verbrennungen. Außerdem kann es sekundär bei systemischer invasiver Aspergillose zu metastatischen Absiedlungen in verschiedene Organe wie ZNS, Leber oder Nieren kommen. Auch die Besiedlung von intrakardialen und intravaskulären Prothesen mit Aspergillus ist möglich. Weiterhin kann die Ingestion von Aspergillus-Mykotoxinen zu einer akuten Hepatitis-ähnlichen Vergiftung oder bei chronischer Zufuhr zur Induktion von Leberzellkarzinom und Gallengangssarkom führen. Am bekanntesten ist das thermostabile Aflatoxin, welches durch Aspergillus flavus beispielsweise in verdorbenen Erdnüssen oder Brot entsteht.

Durch aerogene Infektion führt Aspergillus zu verschiedenen Erkrankungen der Lungen, welche das hauptsächlich durch Aspergillus betroffene Organ darstellen.

Bei der chronischen Inhalation von Aspergillusbestandteilen kann die exogen allergische Alveolitis (EAA), auch Hypersensitivitäts-Pneumonitis,bzw. allergische Aspergillose genannt, entstehen. Sie wird bei entsprechend prädisponierten Arbeitern im Zusammenhang mit schimmelnden Rohstoffen beispielsweise der Malz- und Papierherstellenden Industrie gefunden. Dieser Erkrankung liegt eine Typ-3-Allergie mit Bildung von Immunkomplexen zugrunde. Bei hoher Allergenmenge entwickelt sich eine akute Pneumonitis, die sich sechs bis acht Stunden nach Allergenkontakt durch akute respiratorische Symptome und streifig fleckige Verdichtungen besonders der Lungenmittelfelder bemerkbar macht. Die Diagnose wird durch Nachweis von präzipitierenden Antikörpern gegen Aspergillus-Antigen und einer lymphozytären Alveolitis mit erhöhter T8-Lymphozyten-Zahl erhärtet. Sie kann durch Allergenkarenz sowie Glukokortikoidgabe behandelt werden. Bei der Exposition kleiner Allergenmengen über einen längeren Zeitraum kommt es hingegen zu einer herdförmigen Fibrosierung der Lunge. Die entstandenen Narbenfelder schrumpfen und führen schließlich zu einer emphysematösen Wabenlunge.

Eine weitere Krankheitsform stellt die hypersensitive Aspergillose dar. Sie ist die häufigste Form der pulmonalen Aspergillose und wird auch allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) genannt. Sie hat keine höhere Prävalenz bei HIV, sondern tritt besonders bei Patienten mit vorbestehendem Asthma auf. Sie ist durch die Symptome einer chronischen Bronchitis, durch eine erhöhte Eosinophilenzahl, durch Aspergillus-IgE in Blut und Lunge und durch den Ausguß der Bronchien mit zähem Schleim unter Bildung flüchtiger pulmonaler Infiltrate und Bronchiektasien gekennzeichnet.

Weiterhin existiert die Erkrankungsform der chronischen oder saprophytären Aspergillose, welche bei sekundärer Besiedlung von Bullae und Kavernen durch Aspergillus entsteht. Diese Bullae und Kavernen entstammen abgelaufenen destruierenden Lungenerkrankungen wie beispielsweise COPD, Tuberkulose, Sarkoidose oder Pneumocystis carinii Pneumonie. Im Fall der chronischen Aspergillose wird lediglich Zelldetritus saprophytär kolonisiert, während vitales Gewebe nicht oder nur minimal befallen wird. Oft bildet sich ein Fungusball aus Hyphen und Fibrin (Aspergillom, Mycetom), der typischerweise beweglich ist und seine Lage abhängig von der Körperposition ändert. Bei chronisch infektiöser Symptomatik oder Hämo­[Seite 11↓]ptysen ist die chirurgische Exzision indiziert. Das Hauptrisiko, ein Aspergillom zu entwickeln, besteht in der Existenz von Höhlen im Lungenparenchym.

Schließlich wird die invasive pulmonale Aspergillose (IPA) als eigene Krankheitsform beschrieben. Diese typische opportunistische Erkrankung ist durch Befall und Zerstörung von vitalem Lungengewebe mit Ausbildung einer nekrotisierenden Pneumonie gekennzeichnet. Je stärker die Immunsuppression ausgeprägt ist, desto fulminanter verläuft die IPA und umso weniger klinische Symptome lassen sich finden. Nach Art einer Sepsis kann sich der Aspergillus von den Lungen auf prinzipiell alle anderen Organe des Körpers ausbreiten. Häufig entwickeln sich dabei Meningitiden, Hirnabszesse, Endokarditiden oder werden Leber und Auge befallen. Die Lungen sind das am weitaus häufigsten betroffene Organ, wobei mindestens zwei Typen von invasiver Lungenaspergillose unterschieden werden:

• Die Form der nekrotisierenden Bronchopneumonie kann sich aus einer Aspergillusbronchitis entwickeln und beginnt mit einem multifokalen Befall der terminalen Atemwege durch Aspergillus, wobei sich kleine Entzündungsherde von 1 bis 2 mm bilden, die zentral nekrotisieren und zu Höhlen einschmelzen. Diese Nekrosen sind von einem Infiltrat aus Aspergillushyphen und Leukozyten mit Ödem umgeben. Durch Arrosion von Blutgefäßen kann es ringförmig in das Infiltrat einbluten. Außerdem können die kleinen Herde zu grös­seren Infiltraten konfluieren und dann durch Einschmelzen zu Höhlen mit Nekroseball werden.
• Der hämorrhagische Lungeninfarkt stellt eine weitere invasive Manifestationsform dar. Hierbei befällt Aspergillus das Parenchym unter Produktion von Toxinen, die in das Gewebe diffundieren und dort zu Nekrosen führen. Es entsteht ein relativ umschriebener, rundlicher Herd mit blassem Zentrum, der Nekrose, und fakultativ ein hämorrhagischer Randsaum, wenn es in dieses Infiltrat einblutet. Im anderen Fall dominiert die Invasion und der Verschluß von kleinen bis mittleren Lungenarterien durch Aspergillushyphen, ähnlich einem thrombembolischen Verschluß. Dann entsteht eine unscharf begrenzte keilförmige, pleuraständige Verschattung im Sinne eines hämorrhagischen Infarktes. In beiden Fällen entsteht, bedingt durch die Aspergillustoxine und die Ischämie, beim thromb­embolischen Verschluß eine Koagulationsnekrose im Lungenparenchym. Wird die Nekrose weiter von Aspergillus besiedelt, schmilzt sie ein. Bei Vorhandensein eines ausreichenden abwehrbedingten Entzündungssaums an der Grenze zum nicht befallenen Lungengewebe, trennt sich die Nekrose vom gesunden Parenchym und es entsteht eine Luftsichel und später bei Drainage des Detritus in einen Bronchus eine Höhle. Diese Konstellation gilt deshalb als Zeichen einer sich bessernden Immunitätslage.

• Bei der seltenen obstruktiven Bronchitis (obstruktive bronchiale Aspergillose = OBA) bilden sich im Lumen der Atemwege Pfropfen aus Pilzhyphen, Schleim und nekrotischem Epithel und rufen reversible Obstruktionen hervor. Desweiteren kommt es zu einer ulzerierenden Entzündung der Bronchialwände und einer peribronchialen Entzündung des Lungenparenchyms. Abhängig vom Autor wird die OBA der IPA zugeordnet bzw. als eigene Entität behandelt [19,20,21,22,23,24].

Die invasive Aspergillose zählt zu den opportunistischen Infektionen, da sie sich in der Regel erst durch die geschwächte Abwehr des Patienten klinisch manifestiert. Zusätzlich hängt der Krankheitsverlauf wesentlich von der Schwere und Art der immunologischen Störung ab.

Initial, bei lokaler Abwehrschwäche des Respirationstraktes, kolonisiert Aspergillus saprophytär die Schleimhaut des Respirationstraktes. Im Verlauf kann er abhängig von seiner Virulenz und der Abwehrlage des Menschen mit Hilfe von Enzymen in das Gewebe eindringen, d.h. invasiv werden. Aspergillus produziert eine Vielzahl von Enzymen wie Phospholipasen, Proteasen und Gliotoxin, die als Virulenzfaktoren diskutiert werden. Außerdem besitzt er Mechanismen, um sich vor der körpereigenen Abwehr zu schützen, indem er beispielsweise Sauerstoffradikale abbaut.

Abgesehen von einzelnen Fällen massiver Keimexposition, bei denen es zu einer akuten, diffusen und selbstlimitierenden Pneumonie kam, tritt diese Erkrankung bei physiologischer Immunabwehr nicht auf. Von Erkrankungen bei Tieren ist bekannt, daß Aspergillus aber auch primär pathogen zu Erkrankungen führen kann [18].

Der Pilz kolonisiert und invadiert also bevorzugt bei Menschen mit gestörter Immunabwehr und in vorgeschädigtem Lungengewebe. Durch die Zunahme der Zahl invasiver Eingriffe und durch aggressivere Therapien mit resultierender Abwehrstörung in den letzten 20 Jahren lässt sich die gestiegene Zahl der invasiven Aspergillose erklären [25,26,27].

Sie ist eine gefürchtete Komplikation bei iatrogener Immunsuppression nach Organtransplantationen besonders von Lunge, Herz und Knochenmark oder bei immunsuppressiver Therapie von Autoimmunerkrankungen wie dem systemischem Lupus erythematodes. Andere Ursachen sind chronisch granulomatöse Erkrankungen beispielsweise die fortgeschrittene Sarkoidose sowie angeborene oder erworbene Immundefekte wie die „Severe combined immunodeficiency“ und der Alkoholismus [18].

Die Abwehr von inhalierten Aspergillus-Konidien erfolgt durch phagozytierende Monozyten und ortsständige Makrophagen. Die größeren Hyphen werden extrazellulär durch Enzyme der neutrophilen Granulozyten, aber auch der Monozyten und Makrophagen und durch Komplement-aktivierte Prozesse abgetötet. Zusätzlich wurden Hinweise gefunden, daß die T-Zellen eine Funktion bei der Bekämpfung der chronischen invasiven Aspergillose übernehmen [18].

Bei der HIV-Infektion sind die T-Helferzellen in ihrer Zahl gemindert und in ihrer Funktion gestört. Über Zytokine verstärken sie die Phagozytoseaktivität von neutrophilen Granulozyten und Monozyten, wodurch sich die verminderte fungizide Wirksamkeit dieser Zellen bei HIV-Infektion erklärt [1].

Charakteristischerweise erkranken HIV-infizierte Patienten erst im späten AIDS-Stadium an IPA. Das Erkrankungsrisiko ist besonders hoch, wenn weitere disponierende Faktoren hinzutreten:

• CD4-Zellzahlen < 50 / µl
• Neutrophile Granulozyten < 500 / µl für > 10 Tage
• Vorangehende Therapie mit Kortikosteroide für mehr als 7 Tage
• Vorgeschädigte Lunge
• Langfristige Therapie mit Breitspektrumantibiotika und häufiger Wechsel
• Rauchen von Marijuana

Neutropenien werden typischerweise durch Zytostatika hervorgerufen, beispielsweise um ein Kaposi-Sarkom mit Organbefall zu behandeln. Aber auch durch Gabe von Ganciclovir zur Therapie der disseminierten Zytomegalie-Infektion und durch Zidovudine (Azidothymidin), einem antiretroviralen, häufig in der HIV-Therapie verwendeten Nukleosid-Analogon kann eine Neutropenie entstehen.

Die Kortikosteroide stören die Funktion der Makrophagen, Monozyten und neutrophilen Granulozyten für die Abwehr der Aspergilluskonidien und -hyphen [28,29].

Eine vorgeschädigte Lunge entsteht durch vorausgehende oder gleichzeitig bestehende Lungenerkrankungen. Das sind vor allem opportunistische Lungeninfektionen wie Cytomegalievirus-Pneumonie, Pneumocystis carinii-Pneumonie, Lungentuberkulose oder ein pulmonales Kaposi-Sarkom, denen beispielsweise die Schädigung der pulmonalen Makrophagenfunktion zugeschrieben wird [28,30].

Weiterhin wird das Rauchen von Marijuana als prädisponierender Faktor angesehen, da mit dem Rauch häufig gleichzeitig Aspergillus-Konidien eingeatmet werden, die in dem getrockneten Pflanzenmaterial enthalten sind [18,23,31,32].

Eine präventive Filterung der Raumluft und die Beseitigung von potentiell Pilz-haltigen Gegenständen wie zum Beispiel Blumentöpfen oder Pfefferstreuern aus der Umgebung des Immunsupprimierten, wie es auf onkologischen Stationen praktiziert wird, findet bei HIV-Patienten auch bei Risikofaktoren keine Anwendung. Ihre konsequente Durchführung würde einen hohen Aufwand bedeuten, der bisher nur in begrenzten Zeiträumen bei stationären Aufenthalten möglich wäre.

Der vollständige Schutz durch eine medikamentöse Prophylaxe beispielsweise in Form von Itraconazol oder Amphotericin B konnte bisher nicht erreicht werden und wäre angesichts der niedrigen Prävalenz der IPA bei HIV-Patienten möglicherweise prognostisch nicht effektiv. Die Entwicklung von Impfstoffen für die IPA wäre wünschenswert. Allerdings wird diese für die nahe Zukunft für nicht sehr wahrscheinlich gehalten [18].

Da eine kurzfristige Immunrestitution bei einer HIV-Infektion nicht zu erwarten ist, endet die unbehandelte IPA in fast allen Fällen tödlich. Bei der Behandlung hängt der Erfolg entscheidend von einer frühzeitigen Therapie ab. Leider beträgt die Überlebensrate selbst dann nicht mehr als 50%.

Zur akuten Behandlung der IPA wird Amphotericin B als Standardmedikation verwendet. Es wird intravenös in möglichst maximaler Dosis für mindestens 14 Tage verabreicht. Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird die Darreichungsmenge reduziert. Eine Kombination mit Flucytosin oder Rifampicin ist möglich. In der Regel wird diese Behandlung bis zum sicheren Rückgang der Erkrankung beibehalten und anschließend auf eine Erhaltungstherapie mit Itraconazol gewechselt.

Alternativ kann die orale Ersttherapie mit Itraconazol unter Blutspiegelkontrolle erwogen werden, welches eine ähnliche Wirksamkeit wie Amphothericin hat. Eine Interaktion von Itraconazol mit Proteaseinhibitoren und die bei HIV-Infektion häufig zutreffende Störung der enteralen Resorbtion limitieren jedoch den Einsatz. Erste klinische Erfahrungen mit intravenös verabreichbarem Itraconazol zeigen vergleichbare Erfolge zu Amphotericin und erweitern die Therapieoptionen bei IPA [33]. Inzwischen konnte auch eine vergleichbar gute [Seite 15↓]Wirksamkeit von Voriconazol bei IPA nachgewiesen werden [31]. Als weiteres Alternativmedikament bietet sich das liposomale Amphothericin an, welches eine geringere Nephrotoxizität zeigt und deshalb in höherer Dosierung als konventionelles Amphotericin verwendet werden kann. Der hohe Preis limitiert jedoch die breite Anwendung. Auch die Emfindlichkeit der Erregerspezies kann für die verschiedenen Antimykotika ermittelt werden [34,35,36,37].

Für die anschließende Suppressionstherapie sowie für die Prophylaxe wird in der Regel Itraconazol zum Teil über Monate eingesetzt.

Bei umschriebenem, unifokalem Lungenbefall oder bei Hämoptysen kann eine chirurgische Exzision des Lungenherdes nach vorausgehender Embolisation oder eine transthorakale Drainage bei peripherer Lungenherdlage zusätzlich zur Chemotherapie indiziert sein [38,39].

Zur Wirksamkeit von Zytokinen wie dem Granulozyten stimulierenden Faktor oder gamma-Interferon werden Studien durchgeführt [18].

Die Symptome der IPA treten verzögert auf, sind variabel und entsprechen unspezifisch denen einer Pneumonie. Sehr oft finden sich Fieber, gewöhnlich trockener Husten, Dyspnoe und atemabhängiger pleuritischer Schmerz. Selten, besonders wenn sich Höhlen im Lungenparenchym gebildet haben, können sich schwere Hämoptysen ereignen. Im Frühstadium sind sie Zeichen eines hämorrhagischen Infarktes und später Ausdruck der Ruptur eines mykotischen Aneurysmas.

Wenn prädisponierende Faktoren für die IPA vorliegen, sollte die Verdachtsdiagnose der IPA gestellt werden. Zu diesen Faktoren zählen die oben erwähnten Risikofaktoren und die Erkrankung an einer IPA in der Vorgeschichte. Die Verdachtsdiagnose wird erhärtet, wenn andere Pneumonien an Hand einer Prophylaxe oder durch eine suffiziente, aber erfolglose Therapie weitgehend ausgeschlossen werden können.

Ein Nachweis des Erregers wird immer angestrebt und gilt als diagnostischer Goldstandard. Die Untersuchungsmaterialien sind jedoch durch die Präsenz des Pilzes in der Mundhöhle, auf der Haut und im Labor leicht zu kontaminieren. Abhängig vom Ort ihrer Entnahme sind [Seite 16↓]die Proben deshalb verschieden aussagekräftig. Eine IPA wird als gesichert angesehen, wenn die typischen vitalen Aspergillushyphen im Nativpräparat sichtbar sind und zusätzlich Aspergillus angezüchtet werden konnte. Die Präparate werden durch transthorakale, offene thorakale, transbronchiale oder autoptische Biopsie der Lungenherde gewonnen. Ähnlich hoch angesehen ist die Mikroskopie einer bronchoalveolären Lavage (BAL).

Die Diagnose IPA ist wahrscheinlich, wenn Aspergillus wiederholt aus einer bronchoalveolären Lavage oder aus provoziertem Sputum kultiviert werden konnte. Die Spezifität der Methode steigt mit Coexistenz zusätzlich richtungsweisender klinischer und radiologischer Befunde. Nur geringe Aussagekraft hat der Erregernachweis im Sputum [29,40,41].

Molekularbiologische Methoden für den Nachweis von Aspergillusantigenen, die beispielsweise der Detektion der Galaktomannase oder des D-Glucan aus Aspiratflüssigkeiten oder Blut dienen, werden als sehr sensitives Screening bisher lediglich bei hämatologischen Patienten im Rahmen von Studien angewendet [42].

Der Nachweis von Aspergillus-Antikörpern wurde auch bei HIV-Patienten testweise durchgeführt. Wegen des hohen Anteils an falsch positiven und falsch negativen Ergebnissen wird die Aussagekraft für das Vorliegen einer klinisch manifesten Aspergillose jedoch niedrig eingeschätzt [17].

Nur die frühzeitige Behandlung auch schon im Verdachtsfall bietet die Chance der Heilung der IPA. Doch der Nachweis von Erregern gelingt oft erst spät, wenn zum Beispiel fortgeschrittene Lungenherde Anschluß an die Bronchien gewinnen. Zusätzlich präsentiert sich die Klinik bei Immunsupprimierten spärlich und spät im Krankheitsverlauf. So kommt den radiologischen Verfahren insbesondere im Frühstadium der IPA eine große Bedeutung zu.

Im konventionellen Röntgenthorax zeigen sich in der Frühphase flaue alveoläre Fleckschatten, die im Verlauf der Erkrankung zu unscharfen Rundherden von etwa 2 bis 10 [Seite 17↓]cm Größe verschmelzen und singulär, häufiger jedoch multilokulär auftreten. Normalerweise nimmt dieser Prozeß einige Tage, bei HIV-infizierten Patienten aber auch Monate in Anspruch. Diese Rundherde liegen typischerweise in der Lungenperipherie und häufig im Oberfeld. Bildet sich ein hämorrhagischer Infarkt, zeigt sich typischerweise eine keilförmige pleuraständige Verschattung. Wenn die Herde einschmelzen und Kontakt mit einem Bronchus erhalten, werden dickwandige Höhlen sichtbar. Diese Höhlen können sich leer darstellen, wenn sie sich komplett in den Bronchus entleert haben. Sie können aber auch Nekrosereste enthalten, die von einer Luftsichel umgeben sind. Die Höhlenbildung wird als Ausdruck einer sich bessernden immunologischen Situation angesehen.

Gelegentlich tritt ein begleitender Pneumothorax oder Pleuraerguß auf. Als weitere Variante können sich die einzelnen Fleckschatten zu beidseitigen alveolären Infiltraten im Sinne eines diffusen pulmonalen Befalls ausbreiten. Im Fall der obstruktiven Bronchitis (OBA) entwickeln sich beidseits alveoläre Infiltrate meist der Unterfelder. Sie entsprechen Atelektasen, die durch vorübergehende Bronchialverschlüsse ausgelöst werden [24,43].

Die radiologischen Merkmale der invasiven pulmonalen Aspergillose sind:

• Lokalisierte Fleckschatten
• Rundherd
• Keilförmiges pleuraständiges Infiltrat
• Höhle mit Nekrose und Luftsichel oder leer
• Beidseits diffus alveoläre Fleckschatten meist im Unterlappen

Eine CT-Untersuchung sollte innerhalb von 24 Stunden nach Stellen der Verdachtsdiagnose IPA durchgeführt werden.

Für frühe Veränderungen stellt die CT, insbesondere die HRCT, die sensitivste Technik dar und ermöglicht so eine empirische antimykotische Therapie. Ziel einer frühen Therapie ist das Verhindern von größeren konsolidierten Infiltraten [44]. Leider wird die CT bei HIV-Patienten selten durchgeführt.

Zum einen werden die Fleckschatten, Rundherde und pleuraständigen keilförmigen Infiltrate früher erkannt. Zum anderen ermöglicht die CT die Darstellung des typischen Halo, einer ringförmigen Milchglasverschattung, die den Rundherd umgibt und durch periphere Einblutung oder Entzündung mit zentraler Nekrotisierung entsteht. Auch die schmale [Seite 18↓]Luftsichel infolge der Einschmelzung ist früher sichtbar und ebenfalls sehr charakteristisch [42].

Zum Abgrenzen der Aspergillose gegenüber anderen Differenzialdiagnosen und für die Lokalisation bei Punktionsplanung ist die CT die beste Technik [44].

Wenn es bei einem HIV-infizierten Patienten zu einer pulmonalen Erkrankung kommt, haben die klinischen Symptome einen richtungsweisenden, aber unsicheren Charakter. Beispielsweise präsentiert sich die Pneumocystis carinii Pneumonie mit schleichendem Beginn, trockenem Husten und Belastungsdyspnoe. Hingegen ist eine bakterielle Pneumonie durch einen akuten Verlauf mit hohem Fieber und Auswurf gekennzeichnet. Die Symptome vermindern sich jedoch mit zunehmender Immunsuppression und sind variabel.

Die CD4-Zellzahl stellt ein weiteres bedeutendes diagnostisches Kriterium dar. Unterhalb von 400 CD4-Zellen / µl finden sich gehäuft bakterielle Pneumonien und Tuberkulosen. Sinkt die Zahl unter 200 Zellen / µl, muß mit dem Auftreten von PCP, atypischen pulmonalen Mykobakteriosen und Malignomen wie dem pulmonalen Kaposi-Sarkom gerechnet werden.

Zusätzliche Informationen liefert die vorherige Einahme von medikamentösen Prophylaxen, welche beispielsweise bei der Behandlung von Pneumocystis carinii verbreitet sind. Auch die Herkunft und die Lebensumstände beeinflussen die Art der Infektion. So haben drogenabhängige und obdachlose HIV-infizierte Patienten ein höheres Risiko an bakteriellen Pneumonien oder pulmonalen Tuberkulosen zu erkranken. Homosexuelle sind hingegen mit statistisch höherer Wahrscheinlichkeit von einem Kaposi-Sarkom betroffen [5].

Veränderungen der radiomorphologischen Erscheinung abhängig von der CD4-Zellzahl erschweren besonders bei der pulmonalen Tuberkulose die Diagnose. Desweiteren differiert die Prävalenz der pulmonalen Erkrankungen in den verschiedenen Ländern, so findet sich beispielsweise die Lungentuberkulose viel häufiger in Entwicklungs- als in Industrieländern. Außerdem existieren endemische Erkrankungen wie die pulmonale Histoplasmose in den USA [45,46,47].

Aufgabe der vorliegenden Untersuchung ist die Evaluierung der diagnostischen Wertigkeit des p.a. Röntgenthorax und der dazugehörigen Klinik für die korrekte differenzialdiagnostische Unterscheidung der pulmonalen invasiven Aspergillose von anderen pulmonalen Erkrankungen bei HIV-infizierten Patienten.

Hierzu soll die Bedeutung des konventionellen Röntgenbildes für die Diagnosestellung des Radiologen und die Bedeutung der klinischen Angaben für die Einschätzung des Internisten untersucht werden. Weiterhin interessiert die Frage, inwieweit das Röntgenbild die Diagnose des Klinikers und wie die klinische Information die Entscheidung des Radiologen verbessert. Es sollen somit die diagnostische Leistung des konventionellen Röntgenbildes und die zusätzliche Bedeutung klinischer Parameter für die Diagnose des qualifizierten Radiologen evaluiert werden. Entsprechend interessiert, welche diagnostische Leistung mit Hilfe der klinischen Information erreicht werden kann und zusätzlich welchen Einfluß das Röntgenbild auf die Entscheidung des spezialisierten Internisten hat.

Bezüglich der radiologischen Deskriptoren wird die Erkennbarkeit der einzelnen IPA-Pathologien im Röntgenbild untersucht. Der Anteil dieser Deskriptoren an der Diagnose soll ermittelt werden. Weiterhin interessiert die Abgrenzbarkeit der IPA-Pathomorphologien von den Pathomorphologien der typischen pulmonalen Differenzialdiagnosen bei HIV. Umgekehrt sollen die Differenzialdiagnosen hinsichtlich ihrer radiologischen Unterscheidbarkeit von der IPA evaluiert werden.

Aus den Ergebnissen der ROC-Studie sollen Schlußfolgerungen für die Diagnose der IPA bei HIV-Infektion gezogen werden. Dazu soll die Beurteilung der aktuell gängigen Praxis im diagnostischen Vorgehen gehören und im weiteren Verlauf sollen Konsequenzen, die sich bei der Auswertung der Studie ergeben, auf das diagnostische Vorgehen bei HIV-Infektion angewandt werden. Das betrifft weitere bildgebende Verfahren, sowie die Notwendigkeit interdisziplinärer Zusammenarbeit der medizinischen Fachrichtungen und die Möglichkeiten der medizinischen Fortbildung.

Für die Erstellung der ROC-Studie wurden Röntgen-Thoraxbilder in posterior-anteriorer Projektion und die dazugehörigen klinischen Angaben verwendet. Damit auch internationale Experten für Aspergillose an der Studie teilnehmen können, soll das Bearbeiten der ROC-Fälle selbstständig auf einem transportablen Speichermedium erfolgen.