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Dissertation

Autor(en): Thiemo Pfab
Titel: Zum Endothelinsystem im Morris-Hepatom-7777-Behandlung mit Endothelinrezptorantagonisten in vitro und in vivo
Gutachter: B. Hocher; F. Körber; Franz Theuring
Erscheinungsdatum: 18.09.2000
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10013096)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10013105)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Endothelin, Rezeptorantagonist, LU 302872, Wachstumshemmung
Schlagwörter (eng): endothelin, receptorantagonist, LU 302872, growth inhibition
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Pfab, Thiemo: Zum Endothelinsystem im Morris-Hepatom-7777-Behandlung mit Endothelinrezptorantagonisten in vitro und in vivo; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 18.09.2000, urn:nbn:de:kobv:11-10013105
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Abstract (ger):
Das Peptid Endothelin-1 (ET-1) hat neben seiner vasokonstriktorischen Wirkung auch wachstumsinduzierende Eigenschaften. Um seine Bedeutung für Tumorwachstum zu untersuchen wurde das ET-System des experimentellen Lebertumors Morris-Hepatom (MH)-7777 in vitro und in vivo zunächst charakterisiert. Erstmals wurde dann versucht, Tumorwachstum auch in vivo durch Behandlung mit einem ET-Rezeptorantagonisten zu inhibieren. METHODEN: Im Kulturüberstand von MH-7777-Zellen wurde die Menge des synthetisierten irET-1 gemessen. Über Proliferationsassays erfolgte die Untersuchung des Zellwachstums bei Inkubation mit ET-1 sowie den ET-Rezeptorantagonisten BQ 123, LU 135252 und LU 302872. Zur Charakterisierung des ET-Systems im MH-7777 in vivo wurden ir(Big-)ET-1-Plasma- und Gewebekonzentrationen bestimmt. Die Messung der ET-Rezeptordichte und der Rezeptoraffinität erfolgte in Scatchard-Rezeptor-Bindungsstudien. Die Hälfte einer Gruppe von 44 hepatomtagenden Buffaloratten wurde über 28 Tage mit dem kombinierten ETA/B-Rezeptorantagonisten LU 302872 behandelt (orale Applikation). DIE ERGEBNISSE zeigen eine endogene irET-1-Produktion der MH-7777-Zellen. Exogene ET-1-Stimulation der Zellen bewirkt eine signifikante Proliferationssteigerung. Die Proliferationshemmung durch die beiden ETA-Rezeptorantagonisten ist schwächer ausgeprägt als die in zwei verschiedenen Proliferationsassays bestätigte Hemmung (p<0,05) durch den kombinierten ETA/B-Rezeptorantagonisten LU 302872. Trotz signifikant erhöhter Gewebe-(Big-)ET-1-Konzentrationen im Hepatom, ruft der Tumor keine Erhöhung der Plasmakonzentrationen hervor. Die ETA-Rezeptordichte ist im MH-7777 im Vergleich zu Kontrolleber bei männlichen Tieren um 67% erhöht, während die ETB-Rezeptordichte (ähnlich dem Prostatakarzinom) geschlechtsunabhängig um 59% verringert ist (p<0,05). Durchmesser und Volumina der Hepatome sind bei den behandelten Tieren je nach Meßmethode und Beobachtungszeitpunkt um 9-21% geringer als bei den Kontrollen (p<0,05). SCHLUßFOLGERUNG: In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, daß das ET-System für das MH-7777 sowohl in vitro als auch in vivo eine Rolle spielt. Die bei hepatomtragenden Tieren unveränderte ET-1-Plasmakonzentration legt eine para- oder autokrine ET-1-Wirkung nahe. Die Bedeutung der beobachteten Rezeporverschiebung und die Frage nach den Mechanismen der Wachstumshemmung durch ET-Rezeptorantagonisten muß in weiteren (u.a. histologischen) Untersuchungen geklärt werden.
Abstract (eng):
The peptide endothelin-1 (ET-1) has growth-promoting properties besides its vasopressor characteristic. In order to gain information about its importance for tumor growth the ET system of the experimental liver tumor Morris hepatoma (MH)-7777 was characterized in vitro and in vivo. For the first time it was then tried to inhibit tumor growth in vivo by treatment with an ET receptor antagonist. METHODS: The endogenously produced immunoreactive (ir) ET-1 was quantified in the supernatant of MH-7777 cells. Cell growth at incubation with different concentrations of ET-1 and the ET receptor antagonists BQ 123, LU 135252 and LU 302872 was evaluated performing cell proliferation assays. In order to characterize the ET system in MH-7777 in vivo ir(big-)ET-1 concentrations were determined in plasma and tissue. ET receptor density and affinity in hepatoma was determined performing Scatchard receptor binding assays. Half of 44 hepatoma-bearing Buffalo rats received the combined ETA/B receptor antagonist LU 302872 for 28 days orally. THE RESULTS show an endogenous irET-1 production by MH-7777 cells. Exogenous ET-1 stimulation causes a significant increase in cell proliferation. Growth inhibitory action of ETA-receptor antagonists is not as strong as the inhibition (p<0,05) seen after incubation with the combined ETA/B receptor antagonist LU 302872. The latter was confirmed in both performed proliferation assays. Despite the significantly elevated tissue (big-)ET-1 levels in hepatoma no elevation of plasma levels was observed. ETA receptor density in hepatoma of male rats was shown to be increased by 67% compared to normal liver tissue, whereas ETB receptor density is reduced (as in prostate cancer) by 59% regardless of sex (p<0,05). Looking at diameter and volume, the absolute hepatoma sizes are 9-21% smaller in animals receiving LU 302872 treatment (p<0,05). CONCLUSION: The present study indicates that the ET system is relevant to growth of MH-7777 both in vitro and in vivo. The unchanged ET-1 plasma concentrations in hepatoma-bearing animals suggest a paracrine or autocrine way of ET action. The role of the observed ET receptor shift and the mechanisms of inhibitory action of ET receptor antagonists has to be elucidated by further (e.g. histologic) investigation.
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Generiert am 22.11.2014, 22:25:18