edoc-Server der Humboldt-Universität zu Berlin

Dissertation

Autor(en): Bastian Opitz
Titel: Pathogenerkennung durch das Immunsystem – Toll-like-Rezpetoren und NF-KB-Aktivierung
Gutachter: H. D. Volk; H. Wagner; R. R. Schumann
Erscheinungsdatum: 17.12.2001
Volltext: pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10017585)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): angeborene Immunantwort, Toll-like Rezeptoren, NF-kappaB, Treponemen, Lipoteichonsäuren
Schlagwörter (eng): innate immune system, Toll-like receptors, NF-kappaB, treponemes, lipoteichoic acids
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Opitz, Bastian: Pathogenerkennung durch das Immunsystem – Toll-like-Rezpetoren und NF-KB-Aktivierung; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 17.12.2001, urn:nbn:de:kobv:11-10017585
Metadatenexport: Um den gesamten Metadatensatz im Endnote- oder Bibtex-Format zu speichern, klicken Sie bitte auf den entsprechenden Link. Endnote   Bibtex  
print on demand: Wenn Sie auf dieses Icon klicken, können Sie ein Druckexemplar dieser Publikation bestellen.
Diese Seite taggen: Diese Icons führen auf so genannte Social-Bookmark-Systeme, auf denen Sie Lesezeichen anlegen, persönliche Tags vergeben und Lesezeichen anderer Nutzer ansehen können.
  • connotea
  • del.icio.us
  • Furl
  • RawSugar

Abstract (ger):
Die angeborene Immunität ist in der Lage, Pathogene schon beim erstmaligen Eindringen zu erkennen und zu bekämpfen. Haupteffektoren der schnellen, angeborenen Immunantwort sind Makrophagen und polymorphkernige neutrophile Granulozyten. Diese erkennen und phagozytieren Pathogene und koordinieren die weitere Immunantwort durch die Freisetzung von inflammatorischen Mediatoren und Zytokinen. Die Erkennung mikrobieller Bestandteile, wie Lipopolysaccharid (LPS) Gram-negativer Bakterien bzw. Peptidoglykan (PG) und Lipoteichonsäuren (LTA) Gram-positiver Bakterien, führt zur Aktivierung von unterschiedlichen Proteinkinasen, des Transkriptionsfaktors NF-(B und zur Freisetzung von Zytokinen. Mitglieder der Toll-Proteinfamilie, sogenannte Toll-like-Rezeptoren (TLR), wurden kürzlich als Rezeptoren auf Immunzellen identifiziert, die für die Erkennung solcher mikrobieller Bestandteile verantwortlich sind. Während TLR-4 der LPS-Erkennung dient, und TLR-2 und -6 verschiedene Liganden von Gram-positiven Bakterien binden, blieb die Frage der Erkennung von LTA und verwandten Glykolipiden strittig. Sowohl TLR-2 als auch TLR-4 wurden für diese Rolle diskutiert. Zielsetzung dieser Arbeit war, die Rolle von TLRs in der LTA- und Glykolipid-Erkennung zu untersuchten. Glykolipide von zwei eng verwandten Treponemen-Spezies, T. maltophilum (TM) und T. brennaborense (TB), sowie neuartig aufgereinigte Lipoteichonsäuren von Staphylococcus aureus (SA) und Bacillus subtilis (BS) wurden eingesetzt, um die nukleäre Translokation von NF-(B in verschiedenen Zellsystemen zu induzieren. Diese Zellstimulationsexperimente wurden mit verschiedenen TLR-2-negativen Zellinien sowie mit Peritonealexsudatzellen TLR-4-defizienter C3H/HeJ-Mäuse durchgeführt. Weitere Informationen lieferten TLR-2-Überexpressions-Experimente sowie Zellstimulationen unter Verwendung von anti-TLR-4-Antikörpern. Die Aktivierung von NF-(B wurde anhand von Gelshifts nachgewiesen. Mit der Überexpression von dominant-negativen Mutanten verschiedener Moleküle der Signalkaskade, mit Kinase-Hemmstoffen und mit Western Blots wurden die intrazellulären Signaltransduktionswege untersucht. Für Glykolipide von T. maltophilum und beide verwendeten Lipoteichonsäuren ließ sich eine klare TLR-2-Abhängigkeit in der Aktivierung von NF-(B und der Induktion von proinflammatorischen Zytokinen zeigen. Die Glykolipide von T. brennaborense hingegen waren überraschender Weise gleichzeitig auch TLR-4-Liganden. Beide untersuchten Glykolipide sowie beide LTAs aktivierten einen Signalweg unter Einbeziehung des Adaptermoleküls MyD88 und der NF-(B-induzierenden Kinase (NIK). Des weiteren konnte der Einfluß der MAP-Kinasen p42/44 und p38 auf die Treponema-Glykolipid- und LPS-induzierte TNF-(-Ausschüttung dargestellt werden. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, daß TLR-2 der Hauptrezeptor von Lipoteichonsäuren ist, und TLR-2 und -4 beide Rezeptoren der Treponema-Glykolipide sein können. Diese Ergebnisse sollten dazu beitragen, die molekularen Grundlagen der Reaktionen des Immunsystems auf Gram-positive Bakterien und Treponemen zu verstehen.
Abstract (eng):
The innate immune response to microbial pathogens is able to protect the host after a first pathogen contact. This immediate immune response is largely mediated by macrophages and neutrophils. They recognize and phagocytose pathogens, and coordinate host responses by secreting inflammatory mediators, such as cytokines. The recognition of lipopolysaccharide (LPS) of Gram-negative bacteria, or peptidoglycan (PG) and lipoteichoic acids (LTAs) of Gram-positive bacteria leads to the induction of protein-kinases, the transcription factor NF-(B, and subsequently the release of proinflammatory cytokines. Recently, members of the Toll-protein-family, the so-called Toll-like receptors (TLRs) have been found to be involved in immune cell activation by microbial products. While TLR-4 has been identified as the transmembrane signal transducer for LPS, and TLR-2 and -6 for different ligands originating from Gram-positive bacteria, the molecular basis of recognition of lipoteichoic acids and related glycolipids has not been completely understood: Both, TLR-4 and -2 have been postulated as receptors. In order to determine the role of TLRs in immune cell activation by Treponema glycolipids and LTAs experiments involving TLR-2-negative cell lines, macrophages from TLR-4-deficient C3H/HeJ-mice, cells overexpression TLR-2, and inhibitory TLR-4 antibodies were performed. The induction of NF-(B was assessed by electrophoretic mobility shift assays. Glycolipids of two related Treponema species, T. maltophilum (TM) and T. brennaborense (TB), and LTAs from Staphylococcus aureus (SA) and Bacillus subtilis (BS) were investigated for induction of nuclear translocation of NF-(B in different cell systems. Glycolipids from T. maltophilum and both LTAs studied revealed TLR-2-dependency in induction of NF-(B and proinflammatory cytokines. Surprisingly, glycolipids from T. brennaborense were found to be TLR-4-ligands. Furthermore an involvement of the signaling molecules MyD88 and NIK in cell stimulation by LTAs and glycolipids was revealed by dominant-negative overexpression experiments. The induction of TNF-( by Treponema glycolipids furthermore was dependent on activation of MAP kinases p42/44 and p38, as indicated by specific kinase inhibitors. Tyrosinephosporylation of the p42/44 kinase induced by Treponema glycolipids were detected by western blots. In summary, the results presented here indicate that TLR-2 is the main receptor for LTAs. Both TLR-2 and -4 serve as receptors for Treponema glycolipids. These results may potentially contribute to explain immune responses to Gram-positive bacteria and treponemes.
Zugriffsstatistik: Die Daten für die Zugriffsstatistik der einzelnen Dokumente wurden aus den durch AWStats aggregierten Webserver-Logs erstellt. Sie beziehen sich auf den monatlichen Zugriff auf den Volltext sowie auf die Startseite. Die Zugriffsstatistik wird nicht standardisiert erfasst und kann maschinelle Zugriffe enthalten.
 
Bei Formatversionen eines Dokuments, die aus mehreren Dateien bestehen (insbesondere HTML), wird jeweils der monatlich höchste Zugriffswert auf eine der Dateien (Kapitel) des Dokuments angezeigt.
 
Um die detaillierten Zugriffszahlen zu sehen, fahren Sie bitte mit dem Mauszeiger über die einzelnen Balken des Diagramms.
Startseite: 5 Zugriffe PDF: 129 Zugriffe Startseite: 8 Zugriffe PDF: 75 Zugriffe Startseite: 7 Zugriffe PDF: 78 Zugriffe Startseite: 5 Zugriffe PDF: 237 Zugriffe Startseite: 10 Zugriffe PDF: 170 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 105 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 129 Zugriffe PDF: 76 Zugriffe PDF: 132 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 126 Zugriffe Startseite: 8 Zugriffe PDF: 190 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 50 Zugriffe PDF: 65 Zugriffe PDF: 68 Zugriffe PDF: 167 Zugriffe PDF: 54 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe PDF: 117 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 85 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 77 Zugriffe PDF: 56 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 71 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 84 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 86 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 53 Zugriffe PDF: 84 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe PDF: 65 Zugriffe Startseite: 5 Zugriffe PDF: 83 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 78 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 140 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 110 Zugriffe PDF: 117 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe PDF: 111 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 125 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 125 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 178 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 72 Zugriffe
Jul
11
Aug
11
Sep
11
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Apr
14
May
14
Jun
14
Jul
14
Aug
14
Monat Jul
11
Aug
11
Sep
11
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Apr
14
May
14
Jun
14
Jul
14
Aug
14
Startseite 5 8 7 5 10 2 2     1 8 1         3 1 1   2 1 2 2   4 5 2 2 2   4 2 2 1 2
PDF 129 75 78 237 170 105 129 76 132 126 190 50 65 68 167 54 117 85 77 56 71 84 86 53 84 65 83 78 140 110 117 111 125 125 178 72

Gesamtzahl der Zugriffe seit Jul 2011:

  • Startseite – 87 (2.42 pro Monat)
  • PDF – 3768 (104.67 pro Monat)
 
 
Generiert am 17.09.2014, 13:38:45