| Autor(en): |
Martina Scholz |
Titel: |
In vitro-Permeationsstudien von hydrophilen und lipophilen Arzneistoffen an okularen Geweben und Zellkulturen |
| Gutachter: |
Andreas Langner; Sigrid Keipert; Uwe Pleyer |
| Erscheinungsdatum: |
07.02.2003 |
| Volltext: |
html
(urn:nbn:de:kobv:11-10019021)
pdf
(urn:nbn:de:kobv:11-10019034)
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| Fachgebiet(e): |
Biowissenschaften, Biologie |
| Schlagwörter (ger): |
Pilocarpinhydrochlorid, Diclofenac-Natrium, Mycophenolatmofetil, Benzalkoniumchlorid, Natriumedetat, Cyclodextrine, in vitro-Permeation |
| Schlagwörter (eng): |
mycophenolate mofetil, pilocarpine-hydrochloride, diclofenac-sodium |
| Einrichtung: |
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Zitationshinweis: |
Scholz, Martina:
In vitro-Permeationsstudien von hydrophilen und lipophilen Arzneistoffen an okularen Geweben und Zellkulturen;
Dissertation,
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 07.02.2003, urn:nbn:de:kobv:11-10019042
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| Abstract (ger): |
| Da die Arzneistoffpermeation durch okulare Gewebe einen entscheidenden Einfluss auf die Heilung vieler Augenleiden hat, wurde die in
vitro-Permeation hydrophiler und lipophiler Arzneistoffe durch okulare Gewebe und Zellkulturen in dieser Arbeit untersucht. Die Dissertation
befasst sich vorrangig mit der Permeation des hydrophilen Modellarzneistoffs Pilocarpinhydrochlorid (P-HCl) durch isolierte
Schweinecornea (SC), Schweinesklera, Kaninchenkonjunktiva und corneale bzw. konjunktivale Kaninchenepithelzellkultur. Der Einfluss verschiedener
Formulierungsparameter wie Benzalkoniumchlorid (BAC), Natriumedetat, pH-Wert und Tonizität auf die P-HCl-Permeation wurde untersucht. Dabei
konnte eine gute Korrelation zwischen isolierten Geweben und Zellkulturen in Reaktion auf die Variation der Formulierungsparameter festgestellt
werden. Unter den getesteten Parametern zeigte BAC den größten Enhancereffekt. Weiterhin wurden vergleichende Permeationsstudien an
gelaserter SC mit P-HCl und dem relativ lipophilen Diclofenac-Natrium (D-Na) durchgeführt. Das Entfernen von Epithelschichten der SC mittels
Excimer-Laser sollte den Heilungsverlauf, vor allem aber die zeitabhängige Reepithelisierung der Cornea nach erfolgter
Photorefraktiver Keratektomie, simulieren. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass unterschiedliche Epitheldicken einen signifikanten Einfluss
auf die P-HCl-Permeation haben. Im Gegensatz dazu blieb die D-Na-Permeation nahezu unbeeinflusst. Ein weiteres Anliegen dieser Arbeit
bestand darin, eine okular applizierbare Formulierung des Immunsuppressivums Mycophenolatmofetil (MMF) zu entwickeln. Sowohl für
das Prodrug MMF als auch für dessen aktiven Metaboliten Mycophenolsäure (MPA) wurde die Permeabilität von SC getestet. Ausgewählt wurde eine
Zubereitung, die 1% MMF in Glutathion-Bicarbonat-Ringerlösung enthält und mit 10% Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin versetzt ist. Diese Suspension
wurde bei 121° C und 200 kPa für 15 min autoklaviert, um das schwerlösliche MMF in Lösung zu bringen. Da der Ester MMF bei der
Herstellung der Testlösung einer teilweisen Hydrolyse zu MPA unterliegt, außerdem eine minimale in vitro-Verfügbarkeit aufweist und sehr schwer
wasserlöslich ist, sollte MPA in Augentropfenformulierungen der Vorzug gegeben werden. Die Korrelierbarkeit mit in vivo-Resultaten ist jedoch im
Rahmen dieser Arbeit nicht untersucht worden, so dass die Ergebnisse als Grundlage für Permeationsstudien am in vivo-Modell zu bewerten sind. |
| Abstract (eng): |
| The permeation of drugs through ocular tissues plays an important role in
healing of various eye diseases. The objective of this work was to
investigate the in vitro permeability of hydrophilic and lipophilic drugs
through ocular tissues and cell cultures. Mainly, the permeability of the
hydrophilic model drug pilocarpine hydrochloride (P-HCl) through isolated
pig cornea (PCr) and sclera, rabbit conjunctiva, and rabbit conjunctival
or corneal epithelial cell culture was compared. Additionally, the study
included investigations about the influence of the formulation parameters
benzalkonium chloride (BAC), ethylene diamine tetra acetic acid disodium
salt, pH value and tonicity on the permeability of the small drug. In
summary, a good correlation between the isolated tissues and cell
cultures with regard to P-HCl transport could be observed. In general,
BAC caused the most facilitated drug transport within the formulation
parameters. Furthermore, the permeation of P-HCl and the lipophilic
diclofenac-sodium (D-Na) through lasered PCr was studied. To investigate
the effects of photorefractive keratectomy on drug permeation, excimer
laser ablations with varying depths were performed on isolated pig eyes.
As a result, P-HCl demonstrated a significant enhancement of permeation
in relation to the ablation depth. In contrast, corneal epithelial
thickness scarcely influenced the permeation rate of D-Na. Another aim of
this work was to develop an appropriate application form for topical
ocular use of the immunomodulating substance mycophenolate mofetil (MMF)
and to investigate the in vitro permeability of PCr for the prodrug MMF
and its parent substance mycophenolic acid (MPA). The test formulation
consisted of Glutathion-bicarbonate-Ringer's solution, 10% hydroxypropyl-
beta-cyclodextrin and 1% MMF. To reach a concentration of 1% of the poor
soluble MMF a treatment under autoclaving conditions at 121° C and 200
kPa for 15 min was needed. MPA should be preferred in eye drops because
of an higher in vitro availability compared to MMF, an hydrolysis of MMF
to MPA in the cornea during permeation and the poor water solubility of
MMF. The correlation with in vivo results was not studied in this work
but the findings can be assumed as basis for investigations on in vivo
models. |
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