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Dissertation

Autor(en): Johannes Andreas Vogt
Titel: Rolle der Kaliumkanäle und des cGMP bei der Dilatation der perfundierten A. cerebri media der Ratte auf Azidose
Gutachter: Johannes Vogel; Roman Haberl; Ute Lindauer
Erscheinungsdatum: 15.09.2003
Volltext: pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10020167)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): zerebraler Blutfluss, Arteria cerebri media, Azidose, Vasodilatation, cGMP, Kaliumkanäle
Schlagwörter (eng): cerebral blood flow, medial cerebral artery, acidosis, vasodilation, cGMP, potassium channels
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Vogt, Johannes Andreas: Rolle der Kaliumkanäle und des cGMP bei der Dilatation der perfundierten A. cerebri media der Ratte auf Azidose; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 15.09.2003, urn:nbn:de:kobv:11-10020167
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Abstract (ger):
Die Azidose gehört zu den stärksten dilatatorischen Stimuli zerebraler Arterien. Obwohl schon 1890 von Roy und Sherrington beschrieben, sind die Faktoren, die die Vasodilatation zerebraler Arterien auf Azidose vermitteln, bis heute nicht bekannt. Untersuchungen über die Rolle des schnell flüchtigen Bioradikals Stickstoffmonoxid (NO) haben gezeigt, daß NO bei der azidotischen Vasodilatation zerebraler Arterien als Modulator agiert. Darüber hinaus nimmt NO in der neurovaskulären Kopplung, d.h. bei der Vermittlung der regionalen Blutflußantwort nach neuronaler Stimulation, eine permissive Funktion ein. Die Vasodilatation auf Azidose wurde in der vorliegenden Arbeit als Modellstimulus zur Untersuchung der NO-abhängigen Dilatation zerebraler Arterien verwendet. Dabei wurde die Rolle der Kaliumkanäle und die Funktion des cGMP an der Vasodilatation auf Azidose mittels spezifischer Inhibitoren untersucht. Die Experimente erfolgten an der isolierten und perfundierten A. cerebri media der Ratte. Bei der Untersuchung der Signaltransduktion von NO auf Ebene des cGMP wurde eine ausgeprägte Abhängigkeit der azidotischen Vasodilatation von cGMP beobachtet. Durch Restitution des basalen cGMP-Spiegels nach vorheriger Inhibition der löslichen Guanylatzyklase wurde gezeigt, daß NO über cGMP bei der Vermittlung dieser Reaktion als Modulator wirkt. Unter Blockade der einzelnen Kaliumkanalfamilien konnte eine Beteiligung der KCa an der Vasodilatation auf Azidose sowie am Gefäßtonus unter Ruhebedingungen beobachtet werden. Für eine Beteiligung der KATP, der KV und der Kir an diesen Reaktionen wurden dagegen keine Hinweise gefunden. Ebenso sprechen die Untersuchungen unter Blockade der Na+/K+-ATPase gegen eine Beteiligung dieses Enzyms an der Azidosereaktivität zerebraler Arterien. Um ein mögliches Zusammenwirken der Kaliumkanäle zu erfassen, wurde die Vasodilatation auf Azidose unter Blockade von jeweils zwei Kaliumkanaltypen untersucht. Unter Hemmung der KCa und der KATP, sowie unter Hemmung der BKCa und der KATP wurde keine Vasodilatation mehr auf Azidose beobachtet. Die Ergebnisse sprechen dafür, daß die Vasodilatation der A. cerebri media auf Azidose durch BKCa und KATP in redundanter Weise vermittelt wird. Dabei scheinen KCa die Funktion der KATP vollständig substituieren zu können. Die Resultate dieser Arbeit bilden den Ausgangspunkt für derzeit laufenden Untersuchungen über die funktionelle Modulation der KATP und der BKCa durch das NO/cGMP-System. Weiterhin bilden die vorliegenden Untersuchungen eine wichtige Grundlage zur Überprüfung der zentralen Rolle der KCa und der KATP auf weitere, durch das NO/cGMP-System modulierten Stimuli, wie z.B. der funktionellen Stimulation. Die in dieser Arbeit vorgestellten Experimente wurden mit Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft (SFB 507), der Hermann und Lilly Schilling Stiftung, sowie der Humboldt Universität zu Berlin gefördert.
Abstract (eng):
Acidosis is one of the most potent vasodilators in the cerebral circulation. Although first described 1890 by Roy and Sherrington the mechanisms of vasodilation to acidosis are still unknown. Experimental data show, that nitric oxide (NO) is a modulator but not a mediator of cerebral arterial pH reactivity. NO also acts as a modulator of neurovascular coupling in the rat somatosensory cortex. We used the experimental in vitro model of the isolated and perfused middle cerebral artery (MCA) to elucidate the general mechanisms of NO-modulated dilations. The present study was performed to clarify the role of cGMP and potassium channels for mediation of acidosis-induced dilation of cerebral arteries. The results indicate, that vasodilation to acidosis is mediated by cGMP. Restoring the basal cGMP-level we could demonstrate a permissive role of cGMP in the vasodilation to acidosis. We could also show that KCa are active under resting conditions and are able to contribute to the relaxation of the MCA to acidosis. Other potassium channels like KATP, Kir, KV and the Na+/K+ATPase appeared not to be involved in the process of dilation to acidosis. After administration of a selective inhibitor of KATP in addition to an inhibitor of KCa the relaxation to acidosis was completely abolished. Simultaneous application of selective inhibitors of KATP and BKCa also prevented from vasodilation to acidosis. These results indicate, that relaxation to acidosis is mediated by activation of KATP and BKCa. This potassium channels seem to have a redundant activity, in such a way that KCa could substitute for KATP. The present findings are a starting point for further studies concerning the modulation of KATP and BKCa by the NO/cGMP-System. This studies are a basis for coming experiments to determine the role of KATP and BKCa in the neurovascular coupling.
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Generiert am 17.04.2014, 05:59:33