edoc-Server der Humboldt-Universität zu Berlin

Habilitationsschrift

Autor(en): Rüdiger von Harsdorf
Titel: Untersuchungen zur Regulation von Zellwachstum und Zelltod im Herzen
Erscheinungsdatum: 1999
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10021501)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10021517)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Apoptose, Myokard, Hypertrophie, Zellzyklus
Schlagwörter (eng): hypertrophy, myocardium, apoptosi, cell cyclem
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Harsdorf, Rüdiger von: Untersuchungen zur Regulation von Zellwachstum und Zelltod im Herzen; Habilitationsschrift, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 1999, urn:nbn:de:kobv:11-10021522
Metadatenexport: Um den gesamten Metadatensatz im Endnote- oder Bibtex-Format zu speichern, klicken Sie bitte auf den entsprechenden Link. Endnote   Bibtex  
print on demand: Wenn Sie auf dieses Icon klicken, können Sie ein Druckexemplar dieser Publikation bestellen.
Diese Seite taggen: Diese Icons führen auf so genannte Social-Bookmark-Systeme, auf denen Sie Lesezeichen anlegen, persönliche Tags vergeben und Lesezeichen anderer Nutzer ansehen können.
  • connotea
  • del.icio.us
  • Furl
  • RawSugar

Abstract (ger):
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Mechanismen zu identifizieren, die an der Induktion von Zellwachstum und/oder Zelltod von Kardiomyozyten beteiligt sind. Zunächst wurde ein Modell entwickelt, das es erlaubt, genregulatorische Elemente in vivo zu identifizieren. Es wurden die verschiedenen Variablen, die die Expression in vivo ins Myokard injizierter Reportergenplasmide regulieren, analysiert. Es stellte sich heraus, daß die Injektion von Reportergenkonstrukten ins Myokard des Hundes ein ausgezeichnetes Modell darstellt zur Analyse der Genregulation im Myokard großer Säugetierspezies. Mit Hilfe dieses Modells gelang durch Injektion von ANF (atrialer natriuretischer Faktor)-Promotorkonstrukten mit anschließendem aortic banding die Identifizierung einer AP1-Bindungsstelle im Promotor des ANF-Gens als cis-regulatorisches Element, das für die Aktivierung des ANF-Gens bei der Druckhypertrophie verantwortlich ist. Zur Identifizierung von Faktoren, die für den Zellzyklusarrest von Kardiomyozyten verantwortlich sind, wurde der ubiquitär exprimierte Transkriptionsfaktor E2F-1 in isolierte Kardiomyozyten mittels adenoviralem Gentransfer eingebracht. Die Überexpression von E2F-1 in Kardiomyozyten führte zur Induktion von programmiertem Zelltod (Apoptose). Die Apoptose wurde in Anwesenheit von Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I) supprimiert und es konnte nun gesteigerte DNA-Synthese beobachtet werden. Es zeigte sich weiterhin, daß die Zellzyklusinhibitoren p21CIP1 und p27KIP1 eine besondere Rolle bei der Aufrechterhaltung des Zellzyklusarrestes von Kardiomyozyten spielen, denn in der Anwesenheit von IGF-I verschwanden in Kardiomyozyten, die E2F-1 exprimierten, diese Faktoren aus den Komplexen, die sie mit Zyklinen und zyklin-abhängigen Kinasen (cdks) bilden. Um zu verstehen, über welche Faktoren Apoptose in Kardiomyozyten induziert und über welche intrazellulären Signalwege sie vermittelt wird, wurden isolierte Kardiomyozyten mit freien Sauerstoffradikalen (ROS) exponiert, von denen bekannt ist, daß sie in bestimmten Zellen in einem bestimmten Dosisbereich Apoptose erzeugen können. Obwohl beides, H2O2 und O2-, zur Induktion von Apoptose in Kardiomyozyten führt, werden jeweils unterschiedliche intrazelluläre Signalwege aktiviert. So führt H2O2 zur Freisetzung von mitochondrialem Cytochrom C, was mit einer Translokation von Bax an die Mitochondrien und seiner Interaktion mit dem anti-apoptotischen Faktor Bcl-2 einhergeht. Dies führt zur Aktivierung der Caspase 3. O2- hingegen führt zur Aktivierung der Caspase 6 und Spaltung von Lamin A.
Abstract (eng):
The aim of the study was to elucidate mechanisms controlling death and growth of cardiomyocytes. First, a model was developed suitable to identify regulatory gene sequences in vivo. Multiple variables controlling expression of reportergene constructs injected into the heart were investigated. The results showed that injection of reportergene constructs into the heart of dogs is an appropriate model to analyse regulation of gene expression in vivo in large mammals. Using this approach reportergene constructs harboring the promoter of the ANF (atrial natriuretic factor)-gene were injected in dog hearts which were subjected to pressure overload by aortic banding. Serial mutations of the promoter region revealed an AP-1 like sequence to be of importance for the induction of this gene in pressure overload hypertrophy. In order to identify factors responsible for the cell cycle arrest of cardiomyocytes the transcription factor E2F-1 was overexpressed in isolated cardiomyocytes using adenoviral gene transfer. In cardiomyoccytes the overexpression of E2F1- was followed by apoptosis. Apoptosis was suppressed in the presence of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and the re-induction of DNA synthesis could be observed. Cyclin dependent inhibitors (cdi) p21CIP1 and p27KIP1 appear to play an important role in the maintenance of the cell cycle arrest in cardiomyocytes, since these factors dissappeared from cyclin complexes in the presence of IGF-I. In order to understand how apoptosis is induced in cardiomyocytes and which intracellular signalling cascades may be involved, isolated cardiomyocytes were exposed to reactive oxygen species (superoxide anion (O2-) or hydrogen peroxide (H2O2)). Both O2- and H2O2 induced apoptosis in cardiomyocytes dose-dependently. However, different intracellular signalling cascades were activated. Cytochrome C was released by H2O2, but not by O2-. Release of cytochrome c was followed by translocation of Bax from the cytosol to mitochondria where it was interacting with anti-apoptotic Bcl-2 leading to the subsequent activation of caspase-3. O2- lead to an activation of caspase-6 which was followed by the cleavage of lamin A.
Zugriffsstatistik: Die Daten für die Zugriffsstatistik der einzelnen Dokumente wurden aus den durch AWStats aggregierten Webserver-Logs erstellt. Sie beziehen sich auf den monatlichen Zugriff auf den Volltext sowie auf die Startseite. Die Zugriffsstatistik wird nicht standardisiert erfasst und kann maschinelle Zugriffe enthalten.
 
Bei Formatversionen eines Dokuments, die aus mehreren Dateien bestehen (insbesondere HTML), wird jeweils der monatlich höchste Zugriffswert auf eine der Dateien (Kapitel) des Dokuments angezeigt.
 
Um die detaillierten Zugriffszahlen zu sehen, fahren Sie bitte mit dem Mauszeiger über die einzelnen Balken des Diagramms.
Startseite: 3 Zugriffe HTML: 6 Zugriffe PDF: 3 Zugriffe HTML: 5 Zugriffe PDF: 1 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 4 Zugriffe PDF: 4 Zugriffe HTML: 8 Zugriffe PDF: 5 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 11 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 7 Zugriffe PDF: 5 Zugriffe Startseite: 5 Zugriffe HTML: 11 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 9 Zugriffe PDF: 1 Zugriffe Startseite: 7 Zugriffe HTML: 12 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 8 Zugriffe HTML: 10 Zugriffe PDF: 5 Zugriffe Startseite: 8 Zugriffe HTML: 13 Zugriffe PDF: 7 Zugriffe Startseite: 10 Zugriffe HTML: 11 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe HTML: 6 Zugriffe PDF: 7 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 7 Zugriffe PDF: 5 Zugriffe Startseite: 7 Zugriffe HTML: 14 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 7 Zugriffe HTML: 16 Zugriffe PDF: 2 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe HTML: 10 Zugriffe PDF: 1 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 11 Zugriffe PDF: 15 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 7 Zugriffe PDF: 13 Zugriffe HTML: 8 Zugriffe PDF: 10 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 5 Zugriffe PDF: 12 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 11 Zugriffe PDF: 7 Zugriffe HTML: 10 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 8 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 9 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 8 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 4 Zugriffe PDF: 12 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 11 Zugriffe PDF: 7 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 22 Zugriffe PDF: 10 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 21 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe HTML: 7 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 10 Zugriffe PDF: 10 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 16 Zugriffe PDF: 14 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 9 Zugriffe PDF: 16 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 11 Zugriffe PDF: 19 Zugriffe Startseite: 5 Zugriffe HTML: 6 Zugriffe PDF: 17 Zugriffe HTML: 13 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 6 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe
Jul
11
Aug
11
Sep
11
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Jan
12
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Apr
14
May
14
Jun
14
Jul
14
Aug
14
Sep
14
Monat Jul
11
Aug
11
Sep
11
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Jan
12
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Apr
14
May
14
Jun
14
Jul
14
Aug
14
Sep
14
Startseite 3   1   1 2 5 2 7 8 8 10 6 2 7 7 6 3 1   1 1   3 1 1 3 1 1 1   1 3 1 3 5   1
HTML 6 5 4 8 11 7 11 9 12 10 13 11 6 7 14 16 10 11 7 8 5 11 10 8 9 8 4 11 22 21 7 10 16 9 11 6 13 6
PDF 3 1 4 5 9 5 6 1 8 5 7 6 7 5 8 2 1 15 13 10 12 7 6 9 6 8 12 7 10 9 9 10 14 16 19 17 9 9

Gesamtzahl der Zugriffe seit Jul 2011:

  • Startseite – 106 (2.79 pro Monat)
  • HTML – 373 (9.82 pro Monat)
  • PDF – 310 (8.16 pro Monat)
 
 
Generiert am 23.10.2014, 03:48:36