edoc-Server der Humboldt-Universität zu Berlin

Habilitationsschrift

Autor(en): Brigitte Müller-Hilke
Titel: Die differentielle Expression von MHC II-Genen als Mechanismus bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen
Gutachter: Elisabeth Märker-Herrmann; Ralf Waßmuth
Erscheinungsdatum: 12.12.2000
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10021574)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10021582)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Autoimmunerkrankungen, MHC II, T-Helferzellen, Typ 1/Typ 2 Gleichgewicht
Schlagwörter (eng): autoimmunity, MHC II, T helper cells, type 1/type 2 balance
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Müller-Hilke, Brigitte: Die differentielle Expression von MHC II-Genen als Mechanismus bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen; Habilitationsschrift, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 12.12.2000, urn:nbn:de:kobv:11-10021582
Metadatenexport: Um den gesamten Metadatensatz im Endnote- oder Bibtex-Format zu speichern, klicken Sie bitte auf den entsprechenden Link. Endnote   Bibtex  
print on demand: Wenn Sie auf dieses Icon klicken, können Sie ein Druckexemplar dieser Publikation bestellen.

Abstract (ger):
Protektive MHC II Allele sind sowohl für den Menschen als auch für die Maus beschrieben worden und verhindern die Entstehung von Autoimmunerkrankungen. Hier untersuche ich die differentielle Expression von MHC II Allelen auf den unterschiedlichen Antigen-praesentierenden Zellen als Wirkmechanismus, der das Typ 1-Typ 2 Gleichgewicht der T-Helferzellen beeinflusst. Ich konnte zeigen, dass die als protektiv geltenden murinen I-Ab und I-Ek Molekuele auf fast allen Knochenmark-Makrophagen fuer 5 - 8 Tage stark exprimiert werden und dass die Expression dann langsam abnimmt. Im Gegensatz dazu fanden wir eine etwa 100-fach schwaechere Expression des mit der Kollagen-induzierten Arthritis (CIA) assoziierten I-Aq. Diese Expression war von nur kurzer Dauer und nahm rasch ab. Eine aehnlich differentielle Expression konnten wir weder auf B- noch auf dendritischen Zellen (DZ) nachweisen. Zusätzlich konnte in in vitro Restimulationsexperimenten gezeigt werden, dass Makrophagen durch diese differentielle Expression die T-Zell-Zytokinantwort massgeblich beeinflussen. Unsere Ergebnisse deuten an, dass Makrophagen eines protektiven Haplotyps MHC II Molekuele in hoher Zahl exprimieren und damit bevorzugt Typ 1 Antworten hervorrufen, wohingegen eine niedrige MHC II Expression Typ 2 Antworten beguenstigt. Wir schliessen daraus, dass das Ausmass der MHC II Expression das Signal, welches von den T-Zellen zu den Makrophagen zurückgesendet wird, steuert und damit die Aktivitaet der Makrophagen reguliert. Dieser durch polymorphe, jedoch nicht-kodierende MHC II-Gensegmente hervorgerufene Effekt koennte bei der Empfaenglichkeit fuer Autoimmunerkrankungen sowohl beim Menschen als auch bei der Maus eine Rolle spielen. Tatsaechlich konnten wir auch auf menschlichen Monozyten und B-Zellen eine differentielle Expression von HLA II Genen nachweisen und sie scheint sich hier auf die nur gering-polymorphen DRB4 Gene, die sowohl mit dem Rheumatoide Arthritis (RA) assoziierten DR4 als auch mit dem neutralen DR7 koexprimiert werden, zu beschraenken. In meinem letzten Teil ziele ich darauf ab, das den Verlauf der RA und der CIA begleitende Typ 1 Übergewicht in ein Gleichgewicht mit Typ 2 zu revertieren. Dazu wurde ein Mausmodell etabliert, bei dem bereits polarisierte Typ 2 Th-Effektorzellen als Manipulatoren der für die Entstehung der CIA verantwortlichen, Kollagen-spezifischen Typ 1 Zellen eingesetzt wurden. Tatsaechlich konnte die CIA dann am effektivsten verhindert werden, wenn beide T-Zellpopulationen, die Manipulierer und die Kollagen-spezifischen, im selben Zellcluster aktiviert wurden. Diese Aktivierung im selben Zellcluster konnte dadurch erreicht werden, dass DZ gleichzeitig Kollagen und das fuer die Manipulierer spezifische Epitop praesentieren.
Abstract (eng):
Protective/suppressive MHC class II alleles have been identified in man and mouse where they exert a disease-protective and immunosuppressive effect. As a mode of action we here investigate differential expression of MHC class II genes in different types of antigen-presenting cells impacting on the Type 1-Type 2 balance. We found that the murine I-Ab and I-Ek molecules, both well characterized as protective/suppressive, are expressed at a high level on almost all bone marrow derived macrophages for five to eight days after which expression slowly declines. In contrast, the collagen-induced arthritis (CIA) associated I-Aq-expression is lower, peaks over a shorter period and declines more rapidly. No differential expression could be detected on B cells or dendritic cells (DC). In addition, the differential MHC class II expression found on macrophages skews the cytokine response of T cells as shown by an in vitro restimulation assay. The results indicate that macrophages of the protective/ suppressive haplotypes express MHC class II molecules at a high level and exert Type 1 bias whereas low level expression favors a Type 2 response. We suggest that the extent of expression of the class II gene gates the back-signal from T cells and in this way controls the activity of macrophages. This effect mediated by polymorphic non-exon segments of MHC class II genes may play a role in determining disease susceptibility in mouse and man. Indeed, we also found differential expression of HLA II genes on human antigen presenting cells. However, in humans, differential expression affects both, B cells and monocytes and seems to be restricted to the non-polymorphic DRB4 gene coexpressed with the rheumatoid arthritis (RA) associated DR4 and the neutral DR7. We finally aimed at reverting the Type 1 bias characteristic of RA and CIA. A murine system was developed where polarized Type 2 cells were used to manipulate collagen II-specific type 1 T cells responsible for the development of collagen induced arthritis. The polarized inducer cells indeed exerted their maximum effect when the two T-cell populations were activated within the same cluster, implemented by allowing a single DC to present both their epitopes.
Zugriffsstatistik: Die Daten für die Zugriffsstatistik der einzelnen Dokumente wurden aus den durch AWStats aggregierten Webserver-Logs erstellt. Sie beziehen sich auf den monatlichen Zugriff auf den Volltext sowie auf die Startseite. Die Zugriffsstatistik wird nicht standardisiert erfasst und kann maschinelle Zugriffe enthalten.
 
Bei Formatversionen eines Dokuments, die aus mehreren Dateien bestehen (insbesondere HTML), wird jeweils der monatlich höchste Zugriffswert auf eine der Dateien (Kapitel) des Dokuments angezeigt.
 
Um die detaillierten Zugriffszahlen zu sehen, fahren Sie bitte mit dem Mauszeiger über die einzelnen Balken des Diagramms.
Startseite: 2 Zugriffe HTML: 18 Zugriffe PDF: 2 Zugriffe HTML: 9 Zugriffe PDF: 1 Zugriffe HTML: 16 Zugriffe PDF: 3 Zugriffe HTML: 21 Zugriffe PDF: 5 Zugriffe HTML: 32 Zugriffe PDF: 7 Zugriffe HTML: 26 Zugriffe PDF: 3 Zugriffe Startseite: 7 Zugriffe HTML: 51 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 24 Zugriffe PDF: 3 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe HTML: 28 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 24 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 23 Zugriffe PDF: 7 Zugriffe HTML: 30 Zugriffe PDF: 18 Zugriffe HTML: 14 Zugriffe PDF: 7 Zugriffe HTML: 16 Zugriffe PDF: 5 Zugriffe Startseite: 9 Zugriffe HTML: 16 Zugriffe PDF: 11 Zugriffe Startseite: 9 Zugriffe HTML: 21 Zugriffe PDF: 14 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 15 Zugriffe PDF: 4 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 10 Zugriffe PDF: 17 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 12 Zugriffe PDF: 18 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 11 Zugriffe PDF: 16 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 15 Zugriffe PDF: 19 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 14 Zugriffe PDF: 13 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe HTML: 19 Zugriffe PDF: 16 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 10 Zugriffe PDF: 18 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 9 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 5 Zugriffe HTML: 6 Zugriffe PDF: 14 Zugriffe Startseite: 7 Zugriffe HTML: 9 Zugriffe PDF: 11 Zugriffe Startseite: 8 Zugriffe HTML: 17 Zugriffe PDF: 7 Zugriffe Startseite: 5 Zugriffe HTML: 13 Zugriffe PDF: 16 Zugriffe Startseite: 10 Zugriffe HTML: 24 Zugriffe PDF: 15 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 9 Zugriffe PDF: 18 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 26 Zugriffe PDF: 10 Zugriffe Startseite: 14 Zugriffe HTML: 13 Zugriffe PDF: 11 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 15 Zugriffe PDF: 12 Zugriffe Startseite: 8 Zugriffe HTML: 13 Zugriffe PDF: 13 Zugriffe Startseite: 13 Zugriffe HTML: 8 Zugriffe PDF: 12 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 6 Zugriffe PDF: 11 Zugriffe Startseite: 8 Zugriffe HTML: 6 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 11 Zugriffe HTML: 9 Zugriffe PDF: 24 Zugriffe
Jul
11
Aug
11
Sep
11
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Jan
12
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Apr
14
May
14
Jun
14
Jul
14
Aug
14
Sep
14
Oct
14
Monat Jul
11
Aug
11
Sep
11
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Jan
12
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Apr
14
May
14
Jun
14
Jul
14
Aug
14
Sep
14
Oct
14
Startseite 2           7 2 6 4 4       9 9 2 4 3 2 4 4 6 4 4 5 7 8 5 10 2 1 14 3 8 13 3 8 11
HTML 18 9 16 21 32 26 51 24 28 24 23 30 14 16 16 21 15 10 12 11 15 14 19 10 9 6 9 17 13 24 9 26 13 15 13 8 6 6 9
PDF 2 1 3 5 7 3 6 3 9 8 7 18 7 5 11 14 4 17 18 16 19 13 16 18 8 14 11 7 16 15 18 10 11 12 13 12 11 8 24

Gesamtzahl der Zugriffe seit Jul 2011:

  • Startseite – 174 (4.46 pro Monat)
  • HTML – 658 (16.87 pro Monat)
  • PDF – 420 (10.77 pro Monat)
 
 
Generiert am 28.11.2014, 04:10:20