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Habilitationsschrift

Autor(en): Thomas Volk
Titel: Über die Regulation endothelialer Funktionen durch reaktive Sauerstoff- und Stickstoffderivate und ihre Bedeutung für die Sepsis
Gutachter: M. Wendt; W. Knöchel
Erscheinungsdatum: 22.06.2001
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10036610)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10022253)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Stickstoffmonoxid, Sepsis, Endothelfunktion, Reaktive Sauerstoffderivate
Schlagwörter (eng): nitric oxide, sepsis, reactive oxygen species, Endothelial function
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Volk, Thomas: Über die Regulation endothelialer Funktionen durch reaktive Sauerstoff- und Stickstoffderivate und ihre Bedeutung für die Sepsis; Habilitationsschrift, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 22.06.2001, urn:nbn:de:kobv:11-10022253
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Abstract (ger):
Bei der klinischen Beschreibung einer Sepsis sind Symptome vorhanden, die allesamt auf eine endotheliale Beteiligung schließen lassen. Hierzu zählt die Infektion an sich, die Regulation der Gefäßpermeabilität, der Gerinnung, der Interaktion mit zirkulierenden Zellen, des Gefäßtonus und des Sauerstoffverbrauchs. In systematischer Weise werden die Einflüße reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate für diese endothelialen Funktionen beschrieben. Beide Molekülgruppen können toxische Wirkungen als unspezifisch im Sinne der Onkose induzieren, die komplex von den jeweiligen Produktionsraten und Umgebungsbedingungen abhängig sind. Es scheint bei einer NO. induzierten Toxizität eine kooperative Wirkung mit reaktiven Sauerstoffderivaten zu geben, wohingegen eine primär durch reaktive Sauerstoffderivate induzierte Toxizität von niedrig dosiertem NO. inhibiert werden kann. Daneben kann der Tod einer Zelle auch als eine teleologisch sinnvolle Form geregelt eintreten. Dieser sogenannte programmierte Zelltod, die Apoptose, scheint durch exogene Zufuhr reaktiver Sauerstoff- oder Stickstoffderivate eher wenig wahrscheinlich. Dagegen scheint die endogene Produktion reaktiver Sauerstoffderivate enger mit proapoptotischen Veränderungen assoziiert zu sein. Die endogene endotheliale Produktion von NO. hat in bisherigen Untersuchungen widersprüchliche Bedeutung für die Apoptose und muß weiteren Untersuchungen vorbehalten bleiben. Ob eine durch Sepsis induzierte endotheliale Apoptose oder Onkose bei Menschen vorliegt wird diskutiert. Unabhängig von der Induktion zum Sterbeprozeß haben reaktive Sauerstoff- und Stickstoffderivate eine signalgebende Funktion in Endothelzellen, die nach exogener Zugabe aber auch durch eine endogene Produktion systematisch zusammengefaßt werden. Zahlreiche Sepsiserreger, oder deren Sekretions-, bzw. Abbauprodukte können primär mit Endothelzellen interagieren. Bereits diese frühen Interaktion gehen mit einer Dysregulation reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate einher. Vor allem im Rahmen eines früh auftretenden septischen Schocks wird eine enorm erhöhte Gefäßpermeabilität deutlich. Untersuchungen zur endothelialen Permeabilität legen zumindest in vitro eine Dysregulation reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate nahe. Die Regulation des Gefäßtonus ist ganz offensichtlich bei septischen Patienten gestört. Welcher Beitrag hierfür auf eine gestörte Endothelfunktion zurückzuführen ist wurde in zahlreichen tierexperimentellen Modellen untersucht. Endothelzellen sind in der Lage, den Sauerstoffverbrauch ganzer Organe zu regeln und Implikationen für die Pathophysiologie der Sepsis werden diskutiert. Endotheliale Dysfunktionen bei septischen Patienten scheinen aufgrund tierexperimenteller Modellvorstellungen naheliegend, sind aber nur ansatzweise bei Menschen belegt. Es ist unklar, welche endothelialen Funktionsdefizite bei septischen gut definierten Patienten überhaupt sicher zu quantifizieren sind, oder wie lange sie anhalten und sich über die Zeit ändern. Auch ist nicht belegt, ob lösliche Marker ein Funktionsdefizit anzeigen, oder lediglich Ausdruck einer allgemeinen Schädigung eines Organismus sind. Eine Dysbalance der endothelialen Produktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate liegt allerdings sehr wahrscheinlich vor.
Abstract (eng):
The definition of sepsis includes clinical signs which all are related to endothelial dysfunctions. Infections agents can primarily target endothelial cells. The regulation of vascular permeability and coagulation, the interaction with circulating cells, vasoregulation and oxygen consumption are endothelial dependent. Systematically it is described how reactive oxygen species and reactive nitrogen species act as mediators for these diverse functions. Both reactive oxygen and nitrogen species are well known for their toxic potencies leading to oncosis. Their interaction is very complex. Nitric oxide induced toxic reactions increase in the presence of reactive oxygen species, whereas reactive oxygen species induced toxicity is decreased by low doses of nitric oxide. Apoptosis as opposed to oncosis hardly is induced by exogeneous reactive oxygen or nitrogen species in endothelial cells. However, endogeneous production of reactive oxygen species is more likely to serve proapoptotic functions. Whether patients suffering from sepsis show increased signs of apoptotic endothelium is discussed. Signalling events by low doses of exogeneous reactive oxygen and nitrogen species as well as by endogeneous production in endothelial cells unrelated to death signals are summarized. The known signalling pathways are integrated into specific dysregulated endothelial functions of septic patients. Early interactions of endothelium with infectious agents involve reactive oxygen and nitrogen species. Clinically apparent early signs of septic shock include increased vascular permeability and vasoregulatory disturbance. The involvement of endothelium and reactive oxygen and nitrogen species in these functions is summarized. New data have become available showing that endothelium is able to regulate whole organ oxygen consumption in which reactive oxygen and nitrogen species are involved. These data are discussed. From these in vitro and animal studies it seems evident that endothelial dysfunctions are central features of sepsis. However it remains to be clearly shown that definite endothelial dysfunctions are present and measurable in well defined patient groups, how long these suggested dysfunctions are present or change along the course of septic episodes. The involvement of dysregulated production of reactive oxygen and nitrogen species is most likely.
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Generiert am 19.12.2014, 10:12:27