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Habilitationsschrift

Autor(en): Wolf-Stefan Richter
Titel: Untersuchungen zum Fettsäurestoffwechsel bei koronarer Herzkrankheit
Gutachter: Frank Grünwald; Hans-Jürgen Biersack
Erscheinungsdatum: 02.10.2001
Volltext: pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10022999)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Koronare Herzkrankheit, Ischämische Syndrome, Fettsäurestoffwechsel, Nuklearmedizin
Schlagwörter (eng): Coronary artery disease, Ischemic syndromes, Fatty acid metabolism, Nuclear medicine
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Richter, Wolf-Stefan: Untersuchungen zum Fettsäurestoffwechsel bei koronarer Herzkrankheit; Habilitationsschrift, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 02.10.2001, urn:nbn:de:kobv:11-10022999
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Abstract (ger):
Die nicht-invasive bildgebende Diagnostik hat bei koronarer Herzkrankheit einen wichtigen Stellenwert für die Diagnosestellung und Therapieplanung. In diesem Zusammenhang liefern nuklearmedizinische Verfahren wichtige Daten zur Gewebsperfusion und erlauben die bildliche Darstellung und Quantifizierung relevanter Details des kardiomyozytären Stoffwechsels. Die quantitativ bedeutendste Methode der nuklearmedizinischen Herzdiagnostik ist die Perfusionsszintigraphie mit Tl-201 oder einem der Tc-99m-markierten Tracer (Sestamibi, Tetrofosmin). Die Perfusionsszintigraphie gibt eine Darstellung der Perfusionsverhältnisse auf zellulärem Niveau während Belastung und Ruhe und erlaubt zusätzlich die Einschätzung der myokardialen Vitalität. Neben der Darstellung der Myokard-Perfusion ist die Untersuchung des myokardialen Energiestoffwechsels von besonderem Interesse, da jegliche Kontraktion auf der Bereitstellung einer ausreichenden Menge energiereicher Phosphate beruht und Störungen des Energiestoffwechsels zu unmittelbaren Konsequenzen für die Kontraktion führen. In der klinischen Diagnostik hat sich die Darstellung des myokardialen Glukosestoffwechsels mit F-18-Fluorodesoxyglukose (FDG) durchsetzen können und gilt als Goldstandard für den Vitalitätsnachweis. Jede Perfusionsstörung wirkt sich unmittelbar auf den myokardialen Energiehaushalt aus. Als Indikator für die Störung des Energiehaushalts kann die veränderte Nutzung unterschiedlicher energieliefernder Substrate dienen. Die Folgen von Koronarstenosen für den kardiomyozytären Energiehaushalt lassen sich demnach durch die veränderte Nutzung radioaktiv markierter Substrate erfassen und bildlich mittels nuklearmedizinischer Methoden darstellen. Während die Darstellung des myokardialen Glukosestoffwechsels bereits Eingang in die klinische Diagnostik gefunden hat, ist die Analyse des kardialen Lipidmetabolismus aufgrund der Komplexität der möglichen Stoffwechselwege schwieriger und bislang ohne klinische Bedeutung. Lipide sind aber - zumindest theoretisch - von besonderem Interesse, da ihre Oxidation einerseits für den Hauptteil der ATP-Produktion verantwortlich ist und andererseits Abbauprodukte aus dem Lipidstoffwechsel zu einer Schädigung des Herzens beitragen können. Das Ziel dieser Arbeit war dementsprechend die Bestimmung der Extraktion langkettiger Fettsäuren in (chronisch) ischämischem (hibernierendem) und in reperfundiertem ("stunned myocardium") Myokard. Als Fettsäure wurde I-123-Iodophenyl-Pentadekansäure verwendet, die vergleichbar mit Palmitinsäure in die Zellen aufgenommen und dann entweder der beta-Oxidation zugeführt oder in intrazelluläre Lipidpools integriert wird. Im ersten Teil der Arbeit erfolgten Experimente mit isolierten Rattenherzen, die flußkonstant nach Langendorff perfundiert wurden. Der Fettsäuremetabolismus wurde mittels Indikator-Verdünnungsmethode untersucht, wobei Tc-99m-Albumin als intravaskulärer Referenztracer diente. Es erfolgten Experimente zur Charakterisierung der Fettsäure-Extraktion während unterschiedlicher Flußraten und während 90minütiger Reperfusion nach 20minütiger Ischämie (Flußreduktion auf 25% des Kontrollwertes). Als Perfusat diente eine modifizierte Krebs-Henseleit-Lösung, der entweder 10 mmol/l Glukose oder 10 mmol/l Glukose + 5 I.E./l Alt-Insulin zugesetzt wurden. Die Ergebnisse der Untersuchungen am isolierten Rattenherz zeigen, daß die Extraktion von Fettsäuren auch in (akut) minderperfundiertem Myokard erhalten ist. Die I-123-IPPA-Extraktion stieg bei Reduktion des Blutflusses zunächst exponentiell und bei Reduktion unter 25% des Kontrollflusses mehr als exponentiell an. Bei Zusatz von Insulin zum Perfusat war die Beziehung zwischen Fluß und Fettsäure-Extraktion qualitativ nicht verändert. Quantitativ ergaben sich Differenzen, die insbesondere das Ausmaß der Nettoextraktion bei hohen Flußraten betrafen (höher bei Zusatz von Insulin). Während Reperfusion hing die Fettsäureextraktion von der Zusammensetzung des Perfusats ab. Bei Insulinzusatz (gute intrazelluläre Glukoseverfügbarkeit) war die Fettsäureextraktion reduziert, ohne Insulinzusatz diskret gesteigert. Die Erholung der Wandbewegung ging der Normalisierung der Fettsäureextraktion zeitlich voraus. Das kapilläre Permeabilitäts-Oberflächen-Produkt (PS-Produkt) für I-123-IPPA war in beiden Perfusatgruppen während Reperfusion deutlich auf 20-30% des Kontrollwerts vermindert. Der Abfall des PS-Produkts ist primär Ausdruck einer Ischämie- (oder Reperfusions-) assoziierten Endothelschädigung mit verminderter Permeabilität für I-123-IPPA. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Patienten mit koronarer Herzkrankheit untersucht. Dabei handelte es sich einerseits um Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit effektiver Reperfusion ("stunning") und andererseits um Patienten mit chronischer KHK und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion ("hibernation"). Die Ergebnisse der Patientenuntersuchungen zeigen (ähnlich wie die Daten der Experimente am isolierten Herzen), daß sich myokardiales stunning und hibernation durch unterschiedliche Muster der Fettsäureverwertung unterscheiden. Chronisch minderperfundiertes Myokard zeigte eine erhaltene Fettsäureextraktion, während die Fettsäureaufnahme in reperfundiertem Myokard vermindert war. In reperfundiertem Myokard überdauerte die Reduktion der Fettsäureextraktion die Störung der regionalen Wandbewegung. Insgesamt zeigen die Ergebnisse der Experimente am isolierten Herzen wie auch der Patientenstudien, daß durch Szintigraphie mit radioaktiv markierten Fettsäuren unterschiedliche ischämische Syndrome (stunning, hibernation) differenziert werden können. Allerdings ist die Störung der Fettsäureextraktion unspezifisches Zeichen einer Myokardschädigung und auch nach Beseitigung des schädigenden Einflußes noch über einen relativ langen Zeitraum nachweisbar. Der potentielle klinische Nutzen der Fettsäureszintigraphie wird erheblich davon abhängen, inwieweit es gelingt, unterschiedliche Fettsäure-Verwertungsmuster mit der individuellen Prognose eines Patienten zu korrelieren.
Abstract (eng):
The most important single procedure in nuclear cardiology is myocardial perfusion imaging with Tl-201 or one of the Tc-99m labeled tracers (sestamibi, tetrofosmin). Perfusion scintigraphy allows the assessment of perfusion on a cellular level during stress and at rest, and of myocardial viability. Besides the assessment of myocardial perfusion, the examination of myocardial energy metabolism is of special interest, because every contraction relies on a sufficient amount of high-energy phosphates and every disturbance of energy metabolism is directly followed by a disturbance of myocardial contraction. In clinical cardiology, imaging of myocardial glucose metabolism with F-18 fluoro-deoxyglucose (FDG) is the accepted gold standard for myocardial viability. Every disturbance of perfusion exerts direct influence on energy metabolism. The altered use of the different energy-yielding substrates can be regarded as an indicator of the degree of metabolic disturbance. Therefore, the consequences of coronary stenoses on energy metabolism can be assessed with radioactive substrates and imaged with nuclear medicine methods. Whereas imaging of glucose metabolism is part of today's clinical cardiology, the analysis of lipid metabolism is - due to the complexity of possible metabolic pathways - more difficult and so far without clinical relevance. However, lipids are of special importance, because (1) their oxidation is responsible for the major part of ATP production and (2) degradation products from the lipid metabolism contribute to cardiac damage. The aims of these studies were to examine the extraction of long-chain fatty acids in chronically ischemic ("hibernating") and in reperfused ("stunned") myocardium. In the experiments, I-123 iodophenylpentadecanoic acid (IPPA) served as labeled long-chain fatty acid. Cellular uptake of IPPA is comparable to palmitic acid and - after uptake - IPPA undergoes either beta-oxidation or is integrated into intracellular lipid pools. The first part of these studies deals with experiments in isolated rat hearts which were subjected to retrograde perfusion according to Langendorff. Fatty acid metabolism was analyzed in these hearts using the indicator-dilution technique with Tc-99m albumin as intravascular reference. Fatty acid extraction was assessed at different flow rates and during reperfusion after flow reduction to 25% of control for 20 min. All hearts were perfused with a modified Krebs-Henseleit solution with the addition of either 10 mmol/l glucose or 10 mmol/l glucose + 5 IU insulin. The results of the isolated rat heart experiments show that the extraction of long-chain fatty acids is preserved in myocardium subjected to (acute) low flow ischemia. IPPA extraction increased exponentially with reduction of blood flow and even showed a more than exponential increase at flow rates below 25% of control. After adding insulin to the perfusate the relation between flow and fatty acid extraction was not altered qualitatively. Quantitatively, differences were detected which primarily refer to a higher net extraction at high flow rates. Fatty acid extraction during reperfusion depended on the composition of the perfusate. After addition of insulin (high intracellular glucose availability) fatty acid extraction was reduced, whereas it was increased without insulin. Recovery of wall motion preceded the normalization of fatty acid extraction. The capillary permeability-surface product (PS product) for IPPA was reduced in both perfusate groups to 20-30% of control. The decrease of the PS product can be primarily attributed to ischemia- and/or reperfusion-associated endothelial damage. The second part of these studies deals with the examination of (1) patients after acute myocardial infarction with effective reperfusion (clinical model of "stunning") and (2) patients with chronic coronary artery disease and reduced left ventricular function ("hibernation"). The results in these patient groups show (comparable to the data of the isolated heart experiments) that myocardial stunning and hibernation can be distinguished by different patterns of fatty acid utilization. Fatty acid extraction was preserved in chronically hypoperfused myocardium, whereas it was reduced in reperfused segments. In reperfused myocardium, the reduction of fatty acid extraction outlasted the wall motion abnormality. In conclusion, the results show that scintigraphy with radio-labeled long chain fatty acids can distinguish between different ischemic syndromes (stunning, hibernation). However, the alteration of fatty acid extraction is an unspecific sign of cardiac damage which persists after removal of the harmful stimulus. The potential clinical benefit of fatty acid scintigraphy will largely depend on the definition of different fatty acid utilization patterns and the correlation of these utilization patterns with the prognosis of individual patients.
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Generiert am 18.09.2014, 15:46:32