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Habilitationsschrift

Autor(en): Diana Lüftner
Titel: Die Bedeutung des Serumantigens des Onkoproteins HER-2/neu für die Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms
Gutachter: Illiger; Kreienberg
Erscheinungsdatum: 12.02.2004
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10024904)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10024919)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Mammakarzinom, HER-2/neu, EGFR, uPA
Schlagwörter (eng): Breast cancer, HER-2/neu, EGFR, uPA
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Lüftner, Diana: Die Bedeutung des Serumantigens des Onkoproteins HER-2/neu für die Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms; Habilitationsschrift, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 12.02.2004, urn:nbn:de:kobv:11-10024919
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Abstract (ger):
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der prognostischen und prädiktiven Bedeutung der Serummessung des shed antigens des Onkoproteins HER-2/neu (s-HER-2/neu) für Mammakarzinompatientinnen in unterschiedlichen Erkrankungsstadien sowie unter verschiedenen Formen der Systemtherapie inklusive der Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper Herceptin. Hierbei wurde der Stellenwert von s-HER-2/neu mit weiteren biochemischen Serummarkern (s-EGFR, s-uPA, CA 27.29) und etablierten Prognosefaktoren des Mammakarzinoms verglichen. Da HER-2/neu zu verschiedenen Zeitpunkten der Erkrankung mit verschiedenen Methoden an unterschiedlichen Materialien bestimmt werden kann, mußte schwerpunktmäßig auch die differentielle Wertigkeit von s-HER-2/neu im Vergleich zu Methoden der HER-2/neu-Bestimmung am Tumormaterial untersucht werden. Hierbei wurde insbesondere hinterfragt, ob die verschiedenen Methoden der HER-2/neu-Diagnostik stets zum gleichen Ergebnis führen, welche biologischen und technischen Ursachen möglichen Diskordanzen zugrunde liegen, und welche Konsequenzen diese Diskordanzen für die Therapiewahl (vor allem mit Herceptin beim metastasierten Mammakarzinom) mit sich bringen. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt: - Grenzwerte: s-HER-2/neu: <15 ng/ml; s-EGFR: 52-76 ng/ml; s-uPA: 857-1830 pg/ml; CA 27.29: <30 U/ml. - Im Rahmen einer randomisierten Phase III-Untersuchung zur adjuvanten Therapie mit Leuprorelin versus CMF zeigte sich für beide Therapiearme ein statistisch signifikanter Anstieg von s-HER-2/neu im longitudinalen Verlauf von 8,1 ng/ml bei Therapiebeginn auf 11,0 ng/ml nach 2 Jahren. Dies steht im Einklang mit Daten, welche für HER-2/neu in der Zellkultur wie auch in vivo am Tumorgewebe eine Regulation durch Östradiol und strukturell verwandte Substanzen nachweisen konnten. - Für Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom fand sich ein statistisch signifikant kürzeres progressionsfreies Intervall sowie eine verkürzte Remissionsdauer ab einem geringfügig erhöhten s-HER-2/neu-baseline-Spiegel >=22 ng/ml. Je höher die s-HER-2/neu-Konzentration anstieg, desto kürzer wurde das progressionsfreie Überleben. - Von allen in eine multivariate Analyse eingegangenen Daten zeigten nur das Ansprechen auf die Chemotherapie, die Anzahl der befallenen Organe und die s-HER-2/neu-Konzentration einen statistisch signifikanten Einfluß auf das progressionsfreie Überleben. - s-EGFR zeigte keinen Bezug zur Tumormasse und eignet sich daher nicht für das Monitoring. Der s-uPA-Spiegel stieg mit der Tumorlast an und modulierte auch mit dem Remissionsverhalten. Der beste Bezug zur Tumorlast ergab sich für s-HER-2/neu und CA 27.29, wobei s-HER-2/neu dem CA 27.29 deutlich unterlegen war. - Die Wahrscheinlichkeit für ein objektives Ansprechen auf eine Herceptin-Therapie stieg mit der Ausgangskonzentration von s-HER-2/neu an und lag bei 23,1% für Patientinnen mit einem normalen s-HER-2/neu-Spiegel <15 ng/ml, bei bereits 35,5% für den Bereich von 15-50 ng/ml und stieg auf 46,7% für Patientinnen mit einer Ausgangskonzentration >50 ng/ml. Fiel die s-HER-2/neu-Konzentration im Vergleich zum Therapiebeginn nicht mindestens auf das 65%-Niveau im Vergleich zu baseline ab, lag die Wahrscheinlichkeit für eine Progression bei 90%. - Insgesamt kam es bei rund einem Drittel aller Vergleiche der HER-2/neu-Gewebeergebnisse (monozentrisch im Vergleich zu multizentrisch, Pathologe versus Computer) zu divergenten Beurteilungen des HER-2/neu-Status, was für die klinische Praxis als relevant eingeordnet werden muß. Wurde bei diesen problematischen Fällen das Immunhistochemie-Ergebnis mit dem höchsten Score als Referenz herangezogen, fand man bei 80% der Patientinnen auch einen erhöhten s-HER-2/neu-Spiegel. - Hervorzuheben ist, daß bei HER-2/neu-negativen Patientinnen und erhöhtem s-HER-2/neu-Spiegel dieser niemals höher als 50 ng/ml lag, so daß umgekehrt der Schluß gezogen werden kann, daß Patientinnen mit einem s-HER-2/neu-Spiegel >50 ng/ml mit großer Wahrscheinlichkeit auch eine HER-2/neu-Überexpression am Tumorgewebe aufweisen. - Insgesamt 70% der Patientinnen mit HER-2/neu-negativen Tumoren hatten bei der späteren Fernmetastasierung einen erhöhten s-HER-2/neu-Spiegel. Diese Zunahme des Nachweises der HER-2/neu-Positivität zwischen Gewebenachweis am Primärtumor und dem Serumnachweis im Stadium IV ist nicht zufällig (p=0,001) und allenfalls teilweise durch den Einfluß der Tumormasse erklärbar. Klonale Veränderungen müssen in Erwägung gezogen werden.
Abstract (eng):
This work focuses on the prognostic and predictive impact of the determination of the shed antigen of the oncoprotein HER-2/neu in serum (s-HER-2/neu) for breast cancer patients in different stages of the disease as well as under different forms of systemic therapy including treatment with the monocloncal antibody Herceptin. The biological meaning of s-HER-2/neu was compared to other serum markers (s-EGFR, s-uPA, CA 27.29) and established prognostic markers in breast cancer. As HER-2/neu can be measured at different times during the course of the disease using different methods and material, the differential meaning of s-HER-2/neu had to be investigated in relation to methods of HER-2/neu determination in tissue. Key questions were whether different methods of HER-2/neu testing lead to the same result, what biological and/or technical reason may lead to discordances, and if so, which are the consequences of these discordances for therapeutic decision making (before all Herceptin therapy in metastatic breast cancer). The results of the investigations are as follows: - Cut-offs of normal: s-HER-2/neu: <15 ng/ml; s-EGFR: 52-76 ng/ml; s-uPA: 857-1830 pg/ml; CA 27.29: <30 U/ml. - In a randomized phase III trial comparing leuprorelin to CMF for adjuvant therapy of breast cancer, we found a statistically significant, longitudinal increase of s-HER-2/neu from 8.1 ng/ml at study start up to 11.0 ng/ml after 2 years. This is in line with data showing the regulation of HER-2/neu by estradiol and related substances in cell culture as well as in vivo in tumor tissue. - For patients with metastatic breast cancer, we found a statistically significantly shorter progression-free interval and a shorter duration of response at a slightly increased s-HER-2/neu baseline concentration >=22 ng/ml. The more the s-HER-2/neu level increased, the shorter the progression-free survival was. - Out of all data entered into a multivariate analysis, only the response to chemotherapy, the number of metastatic organ systems and the s-HER-2/neu concentration showed a statistically significant influence on progression-free survival. - s-EGFR showed no correlation to tumor load and is not suitable for monitoring. The s-uPA level increased with tumor burden and modulates with remission, too. The best correlation to tumor load was demonstrated for s-HER-2/neu and CA 27.29, however, with s-HER-2/neu being much weaker for monitoring than CA 27.29. - The probability for an objective response to a Herceptin-based therapy increased with the s-HER-2/neu baseline concentration and lay at 23.1% for patients with a normal s-HER-2/neu level <15 ng/ml, increased to 35.5% for levels from 15-50 ng/ml, and finally was 46.7% for patients with a baseline concentration >50 ng/ml. If the s-HER-2/neu level did not decrease to the 65%-niveau by week 4 of therapy in comparison to baseline, the probability of primary progression was 90%. - The comparison of all HER-2/neu tissue results (single center to multiple centers, pathologist versus computer) led to divergent results in 30% which must be interpreted as being clinically relevant. When we considered the immunohistochemistry result with the highest score as being representative in these problematic cases, we found an increased s-HER-2/neu concentration in 80% of these patients. - It must be stressed that we never found a s-HER-2/neu concentration higher than 50 ng/ml in HER-2/neu tissue negative patients which allows for the conclusions that patients with a s-HER-2/neu concentration >50 ng/ml are most probably HER-2/neu-positive in tissue. - Altogether, 70% of the patients with HER-2/neu negative tumors showed elevated s-HER-2/neu concentrations at later metastatic spread. This increase of the number of HER-2/neu positivity between tissue determination at the primary tumor and the serum results at stage IV disease cannot be explained by pure coincidence (p=0.001) and can only in part be explained by the influence of tumor burden . Clonal changes during the course of the disease must be considered.
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Generiert am 27.08.2014, 09:30:19