edoc-Server der Humboldt-Universität zu Berlin

Habilitationsschrift

Autor(en): Thomas Gerloff
Titel: Die Bedeutung der ABC-Transportsysteme ABCB1 und Abcb11 in der Arzneimitteltherapie und bei cholestatischen Lebererkrankungen
Gutachter: H. K. Kroemer; R. Preiß
Erscheinungsdatum: 05.03.2004
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10032774)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10031196)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): MDR1, ABC-Transporter, Pharmakogenetik, Bsep
Schlagwörter (eng): MDR1, pharmacogenetics, ABC-transporters, Bsep
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Gerloff, Thomas: Die Bedeutung der ABC-Transportsysteme ABCB1 und Abcb11 in der Arzneimitteltherapie und bei cholestatischen Lebererkrankungen; Habilitationsschrift, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 05.03.2004, urn:nbn:de:kobv:11-10031196
Metadatenexport: Um den gesamten Metadatensatz im Endnote- oder Bibtex-Format zu speichern, klicken Sie bitte auf den entsprechenden Link. Endnote   Bibtex  
print on demand: Wenn Sie auf dieses Icon klicken, können Sie ein Druckexemplar dieser Publikation bestellen.

Abstract (ger):
ABC-Transmembrantransporter sind an der Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung vieler Arznei- und Fremdstoffe beteiligt. Sie spielen eine Schlüsselrolle in der Pharmakokinetik und in der Ausscheidung toxischer endogener oder exogener Substanzen. Das Ziel der hier präsentierten Untersuchungen war deshalb, den Einfluss genetischer Polymorphismen des bekanntesten Vertreters dieser Proteinfamilie, MDR1 (ABCB1) zu untersuchen. Darüberhinaus sollte der ebenfalls zur ABC-Transporterfamilie gehörende hepatozelluläre Exporter für monoanionische Gallensäuren identifiziert und charakterisiert werden. MDR1 erwies sich als ein hochpolymorphes Gen mit zahlreichen Einzelbasenaustauschen (SNPs). Die meisten SNPs waren intronisch oder stumm. Für den nichtkodierenden SNP im Exon 26 3435C>T ergab sich bei homozygoten Trägern des T-Allels eine im Vergleich zum Wildtyp geringere intestinale P-Glykoprotein Expression mit einer entsprechend höheren und schnelleren Absorption von Digoxin. Die Auswertung pharmakokinetischer Profile von Digoxin in Individuen mit MDR1-Haplotypen der miteinander verbundenen SNPs in Exon 21 2677 und Exon 26 3435 untermauerte die beobachteten pharmakogenetischen Effekte. Nach oraler Einzelgabe von 1 mg Digoxin konnten wahrscheinlich aufgrund der Überschreitung der P-Glykoprotein Transportkapazität keine genotypischen Unterschiede beobachtet werden. Der biliäre Exporter für monoanionische Gallensäuren (Bsep) konnte als ein 160 kDa Glykoprotein aus einer Rattenleber cDNA-Bibliothek identifiziert werden und gehört ebenfalls zur ABC Transporter-Familie. Die transkriptionelle Regulation und Möglichkeiten der Modulation der Expression des Bsep-Gens wurden in vitro und in Tiermodellen der Cholestase untersucht. Dabei zeigte sich, dass Gallensäuren über ein proximales FXRE-Motiv die Bsep Promotoraktivität stimulierten. Arzneistoffe hatten ebenfalls einen Einfluss auf die Transkription des Bsep-Gens. Die adaptive Regulation hepatozellulärer Transporter während der Cholestase ergab eine verminderte Expression der meisten basolateralen Aufnahmetransporter und eine unveränderte oder heraufregulierte Proteinmasse kanalikulärer (apikaler) Efflux-Transporter. Dieses Regulationsmuster dient dem Schutz der Leberzelle, indem eine intrazelluläre Anreicherung toxischer Gallensäuren vermindert und der Gallefluss für eine intakte biliäre Clearance aufrechterhalten wird.
Abstract (eng):
ABC transmembrane transporters are involved in absorption, distribution and excretion of diverse drugs and xenobiotics. They are key factors in pharmacokinetics and in the elimination of toxic endogenous or exogenous compounds. Therefore, the aim of the present study was to investigate the influence of genetic polymorphisms of the best known member of this protein family, MDR1 (ABCB1). In addition, the identity of another ABC transporter assumed to be the major hepatocellular export pump for monoanionic bile acids should be revealed and characterized. MDR1 turned out as a highly polymorphic gene with many single nucleotide polymorphisms (SNPs). Most of the SNPs were intronic or silent. Homozygous carriers of the non-coding SNP in exon 26 3435C>T had lower intestinal P-glycoprotein expression rates and thus enhanced absorption of the model compound digoxin as compared to wildtype controls. The analysis of pharmacokinetic profiles in different MDR1-haplotypes of the linked SNPs in exon 21 2677 and exon 26 3435 supported the above data. An oral single dose of 1 mg digoxin did not result in genotypic differences of tested genotypes, probably because this dose was above the maximal transport capacity of P-glycoprotein. The biliary export pump for monoanionic bile acids (Bsep) was identified as an 160 kDa glycoprotein of the ABC transporter family by screening a rat liver cDNA library. The transcriptional regulation and modulatory factors of Bsep (Abcb11) gene expression were analyzed in vitro and in animal models of cholestasis. The promoter activity of Bsep was stimulated by bile acids via a proximal FXRE motif. Drugs were also able to modify Bsep gene transcription. Adaptive regulation of hepatocellular transporters during cholestasis followed a pattern of diminished expression of most basolateral uptake carrier systems and maintained or even upregulated protein mass of canalicular (apical) exporters. This pattern serves as a protective mechanism of the liver cells preventing intracellular accumulation of toxic bile acids and providing unimpaired biliary flow and clearance.
Zugriffsstatistik: Die Daten für die Zugriffsstatistik der einzelnen Dokumente wurden aus den durch AWStats aggregierten Webserver-Logs erstellt. Sie beziehen sich auf den monatlichen Zugriff auf den Volltext sowie auf die Startseite. Die Zugriffsstatistik wird nicht standardisiert erfasst und kann maschinelle Zugriffe enthalten.
 
Bei Formatversionen eines Dokuments, die aus mehreren Dateien bestehen (insbesondere HTML), wird jeweils der monatlich höchste Zugriffswert auf eine der Dateien (Kapitel) des Dokuments angezeigt.
 
Um die detaillierten Zugriffszahlen zu sehen, fahren Sie bitte mit dem Mauszeiger über die einzelnen Balken des Diagramms.
Startseite: 2 Zugriffe HTML: 19 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe HTML: 10 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 14 Zugriffe PDF: 11 Zugriffe HTML: 11 Zugriffe PDF: 13 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 15 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe HTML: 10 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 5 Zugriffe HTML: 24 Zugriffe PDF: 7 Zugriffe HTML: 19 Zugriffe PDF: 4 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 17 Zugriffe PDF: 4 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 10 Zugriffe PDF: 10 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 9 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 11 Zugriffe PDF: 13 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 6 Zugriffe PDF: 3 Zugriffe HTML: 10 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe HTML: 14 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe HTML: 15 Zugriffe PDF: 20 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 14 Zugriffe PDF: 15 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 12 Zugriffe PDF: 20 Zugriffe HTML: 12 Zugriffe PDF: 15 Zugriffe HTML: 13 Zugriffe PDF: 11 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 19 Zugriffe PDF: 17 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 17 Zugriffe PDF: 10 Zugriffe HTML: 15 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe HTML: 14 Zugriffe PDF: 7 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 16 Zugriffe PDF: 7 Zugriffe HTML: 9 Zugriffe PDF: 12 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 14 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 11 Zugriffe PDF: 5 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 12 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe HTML: 17 Zugriffe PDF: 13 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 22 Zugriffe PDF: 11 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 18 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 11 Zugriffe PDF: 7 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 15 Zugriffe PDF: 17 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 13 Zugriffe PDF: 16 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe HTML: 18 Zugriffe PDF: 19 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 11 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 38 Zugriffe PDF: 15 Zugriffe Startseite: 5 Zugriffe HTML: 21 Zugriffe PDF: 21 Zugriffe Startseite: 5 Zugriffe HTML: 14 Zugriffe PDF: 18 Zugriffe
Jul
11
Aug
11
Sep
11
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Jan
12
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Apr
14
May
14
Jun
14
Jul
14
Aug
14
Sep
14
Oct
14
Nov
14
Monat Jul
11
Aug
11
Sep
11
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Jan
12
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Apr
14
May
14
Jun
14
Jul
14
Aug
14
Sep
14
Oct
14
Nov
14
Startseite 2   3   1   5   2 1 2 3 1   6 6 3 1     2 3   6 3   3 4 1   4 3 1 1 1 6 1 1 5 5
HTML 19 10 14 11 15 10 24 19 17 10 9 11 6 10 14 15 14 12 12 13 19 17 15 14 16 9 14 11 12 17 22 18 11 15 13 18 11 38 21 14
PDF 6 9 11 13 6 8 7 4 4 10 9 13 3 6 8 20 15 20 15 11 17 10 8 7 7 12 6 5 9 13 11 6 7 17 16 19 9 15 21 18

Gesamtzahl der Zugriffe seit Jul 2011:

  • Startseite – 86 (2.15 pro Monat)
  • HTML – 590 (14.75 pro Monat)
  • PDF – 431 (10.78 pro Monat)
 
 
Generiert am 22.12.2014, 01:44:31