edoc-Server der Humboldt-Universität zu Berlin

Dissertation

Autor(en): Brit Kieselbach
Titel: Molekulare Effekte der Immunmodulation mit einem anti-CD4-Antikörper
Gutachter: Hans-Dieter Volk; Richard Lucius; Wolfgang Uckert
Erscheinungsdatum: 19.08.2004
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10033207)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10033198)
Fachgebiet(e): Biowissenschaften, Biologie
Schlagwörter (ger): Transplantation, Toleranz, Zellzyklus-assoziierte Proteine, posttranskriptionelle Kontrolle
Schlagwörter (eng): transplantation, tolerance, cellcycle associated protein, posttranscriptional control
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
Zitationshinweis: Kieselbach, Brit: Molekulare Effekte der Immunmodulation mit einem anti-CD4-Antikörper; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 19.08.2004, urn:nbn:de:kobv:11-10033198
Metadatenexport: Um den gesamten Metadatensatz im Endnote- oder Bibtex-Format zu speichern, klicken Sie bitte auf den entsprechenden Link. Endnote   Bibtex  
print on demand: Wenn Sie auf dieses Icon klicken, können Sie ein Druckexemplar dieser Publikation bestellen.
Diese Seite taggen: Diese Icons führen auf so genannte Social-Bookmark-Systeme, auf denen Sie Lesezeichen anlegen, persönliche Tags vergeben und Lesezeichen anderer Nutzer ansehen können.
  • connotea
  • del.icio.us
  • Furl
  • RawSugar

Abstract (ger):
Das grundlegende Problem in der Transplantationsimmunologie ist es, die Langzeitakzeptanz eines fremden (allogen) Organs zu erreichen, ohne die sonstige Immunkompetenz des Empfängers zu beeinträchtigen. Die Induktion einer solchen spenderspezifischen Toleranz würde eine Alternative zum Langzeiteinsatz von Immunsuppressiva darstellen. Deswegen versucht man, während der Transplantation die Aktivierung der für die Abstoßung entscheidenden T-Helferzellen zu unterdrücken, bis eine Akzeptanz des Spenderorgans etabliert ist. Wichtig für eine Aktivierung der T-Zellen ist das für alle T-Helferzellen typische Zelloberflächenmolekül CD4. Antikörper gegen CD4 können in Tiermodellen eine Transplantattoleranz induzieren. Ein besonderes Interesse gilt der Charakterisierung der genauen Mechanismen dieser induzierten Transplantatakzeptanz, da diese noch wenig verstanden sind. Der von uns verwendete nicht-depletierende Maus-anti-Ratten-CD4mAk (RIB5/2) besitzt im allogenen Nierentransplantationsmodell der Ratte eine hohe toleranzinduzierende Wirkung und erzielt eine permanente Transplantatakzeptanz bei >80% der Empfängertiere. In dieser Arbeit wurde versucht, die Effekte dieses monoklonalen Antikörpers auf die T-Zellaktivierung näher zu untersuchen. Ausdruck der blockierten T-Zellaktivierung ist eine verminderte T-Zell-Proliferation und die Reduzierung der Synthese von TH-1-Effektorzytokinen, welche eine zelluläre Immunantwort fördern. Zu diesen für die Abstoßung gefährlichen Th-1-Effektorzytokinen gehören Interleukin 2 (=IL-2, Hauptwachstumsfaktor aktivierter T-Zellen) und Interferon gamma (=IFNgamma, wichtiger Aktivator von APC''s). Während die IL-2 Produktion vollständig verhindert wird, ist die Alloantigen-induzierte IFNgamma mRNA Expression nicht reduziert. Allerdings kommt es unter dem Einfluss des Antikörpers nicht zur IFNgamma Proteinsekretion. Wird jedoch das fehlende IL-2 ersetzt, kann sowohl die defekte Proliferation als auch die posttranskriptionelle Blockade der IFNgamma Produktion wieder aufgehoben werden. Das spiegelt sich auch in vivo wieder, da rekombinantes IL-2 auch hier den Toleranzstatus brechen kann. In dieser Arbeit konnte ein Kandidat dieser IFNgamma Translationskontrolle ermittelt werden. Zusätzlich wurde das Kochaperon p23, Teil eines Hsp90-Komplexes, in unsere Untersuchungen miteinbezogen, da es als ein differentiell reguliertes Gen in allogenen und anti-CD4mAk-behandelten T-Zellen identifiziert wurde. Hsp90 stabilisiert z.B. Kinasen, die wichtige Mediatoren der Signaltransduktion sind. p23 könnte aufgrund seiner Funktion als Kofaktor von Hsp90 an der Regulierung dieser Kinasen beteiligt sein, ist jedoch bisher kaum im Zusammenhang mit T-Zellaktivierung analysiert worden. Meine Untersuchungen ergaben, dass die p23 Expression ebenfalls durch den anti-CD4mAk reduziert wird. Da die Proliferation/p23 und die IFNgamma Synthese IL-2-abhängig reguliert werden, wurden IL-2-induzierte Signalwege auf ihre Relevanz für Proliferation und IFNgamma Regulation hin untersucht. Die Aufklärung der molekularen Mechanismen der anti-CD4mAk-Behandlung auf die T-Zellaktivierung soll mit dazu beitragen, Grundlagen für ein besseres Verständnis des Abstoßungsprozesses und damit Transplantatfunktions-Monitoring zu schaffen.
Abstract (eng):
The major problem in transplantation immunology is the development of long-term donor-specific nonresponsiveness without reduction of the normal recipient immunocompetence. A tolerant state would obviate the need for continuing immunosuppressive therapy. One level of immunosuppression for inducing graft acceptance involves antibodies specific for T-cells of the recipient leading to donorspecific tolerance (e.g. by using of anti-CD4 monoclonal antibodies = aCD4mAb). CD4+ T cells play a predominant role in the cascade of immune processes following transplantation of foreign tissues. The anti-rat CD4 mAb RIB5/2 is very potent in inducing allo-specific tolerance to renal and heart allografts in rat recipients. Here I investigated the molecular mechanisms underlying anti-CD4 antibody mediated inhibition of allo-specific T cell activation and how this is antagonised by exogenous IL-2. IL-2 acts as growth factor for antigen-activated T cells by inducing the expression of cell cycle proteins and also enhances the expression of cytokines, e.g. IFNgamma in T cells. IFNgamma profoundly affects a variety of immune responses, including activation of antigen presenting cells. Anti-CD4 treatment, in vivo and in vitro, completely abrogated IL-2 production by alloreactive T cells. In contrast, anti-CD4 treated allo-activated T cells showed similar IFNgamma mRNA expression as untreated allo-activated T cells, but did not secrete any protein. Thus, the anti-CD4 antibody cannot prevent IFNgamma mRNA expression but is interfering with posttranscriptional mechanisms controlling IFNgamma production during allo-activation of T cells. The investigations revealed a candidate of these IFNgamma translation control. Additionally I investigated the heat shock protein 90 (Hsp90)-associated cochaperone p23. p23 upregulation during T cell activation is also abrogated by anti-CD4 treatment. Hsp90 chaperoning is critical for proper folding, stabilization and trafficking of a number of cellular signaling proteins as e.g. kinases. Hsp90-kinase complexes play an important role in T-cell signal transduction and little is known about the importance or even regulation of Hsp90-cochaperones like p23 during T-cell activation. I analysed the regulation of p23 and downstream effects on different kinases involved in T-cell signaling. These findings are supposed to contribute to a better understanding of the mechanisms underlying tolerance induction.
Zugriffsstatistik: Die Daten für die Zugriffsstatistik der einzelnen Dokumente wurden aus den durch AWStats aggregierten Webserver-Logs erstellt. Sie beziehen sich auf den monatlichen Zugriff auf den Volltext sowie auf die Startseite. Die Zugriffsstatistik wird nicht standardisiert erfasst und kann maschinelle Zugriffe enthalten.
 
Bei Formatversionen eines Dokuments, die aus mehreren Dateien bestehen (insbesondere HTML), wird jeweils der monatlich höchste Zugriffswert auf eine der Dateien (Kapitel) des Dokuments angezeigt.
 
Um die detaillierten Zugriffszahlen zu sehen, fahren Sie bitte mit dem Mauszeiger über die einzelnen Balken des Diagramms.
Startseite: 2 Zugriffe HTML: 84 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 57 Zugriffe PDF: 4 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 70 Zugriffe PDF: 4 Zugriffe HTML: 99 Zugriffe PDF: 14 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 113 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 92 Zugriffe PDF: 2 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 98 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe Startseite: 9 Zugriffe HTML: 92 Zugriffe PDF: 4 Zugriffe HTML: 102 Zugriffe PDF: 11 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 119 Zugriffe PDF: 19 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 83 Zugriffe PDF: 13 Zugriffe HTML: 55 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 59 Zugriffe PDF: 5 Zugriffe HTML: 83 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe HTML: 100 Zugriffe PDF: 12 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 83 Zugriffe PDF: 12 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 110 Zugriffe PDF: 17 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 73 Zugriffe PDF: 21 Zugriffe HTML: 76 Zugriffe PDF: 10 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 52 Zugriffe PDF: 18 Zugriffe HTML: 58 Zugriffe PDF: 10 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 71 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 46 Zugriffe PDF: 18 Zugriffe HTML: 45 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 49 Zugriffe PDF: 14 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 71 Zugriffe PDF: 16 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 87 Zugriffe PDF: 10 Zugriffe HTML: 83 Zugriffe PDF: 14 Zugriffe HTML: 108 Zugriffe PDF: 15 Zugriffe HTML: 90 Zugriffe PDF: 15 Zugriffe HTML: 81 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe
Jul
11
Aug
11
Sep
11
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Monat Jul
11
Aug
11
Sep
11
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Startseite 2 1 4   3 3 1 9   2 2   1   6 2 2 1   4   1 3   1 3 2        
HTML 84 57 70 99 113 92 98 92 102 119 83 55 59 83 100 83 110 73 76 52 58 71 46 45 49 71 87 83 108 90 81
PDF 9 4 4 14 8 2 6 4 11 19 13 9 5 8 12 12 17 21 10 18 10 8 18 6 14 16 10 14 15 15 8

Gesamtzahl der Zugriffe seit Jul 2011:

  • Startseite – 53 (1.71 pro Monat)
  • HTML – 2489 (80.29 pro Monat)
  • PDF – 340 (10.97 pro Monat)
 
 
Generiert am 21.04.2014, 16:28:20