edoc-Server der Humboldt-Universität zu Berlin

Habilitationsschrift

Autor(en): Daniel C. Baumgart
Titel: Antigenpräsentation in der intestinalen Mukosa – Grundlage immunmodulatorischer Therapien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Gutachter: Torsten Kucharzik; Wolfgang F. Caspary
Erscheinungsdatum: 26.05.2005
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10067547)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10042649)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Morbus Crohn, T-Zellen, Colitis ulcerosa, Epithelzellen, Dendritische Zellen, Antigenpräsentation, Immunmodulatoren
Schlagwörter (eng): Crohn''s disease, ulcerative colitis, T-cells, epithelial cells, dendritic cells, antigen presentation, immunomodulators
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Baumgart, Daniel C.: Antigenpräsentation in der intestinalen Mukosa – Grundlage immunmodulatorischer Therapien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen; Habilitationsschrift, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 26.05.2005, urn:nbn:de:kobv:11-10042649
Metadatenexport: Um den gesamten Metadatensatz im Endnote- oder Bibtex-Format zu speichern, klicken Sie bitte auf den entsprechenden Link. Endnote   Bibtex  
print on demand: Wenn Sie auf dieses Icon klicken, können Sie ein Druckexemplar dieser Publikation bestellen.
Diese Seite taggen: Diese Icons führen auf so genannte Social-Bookmark-Systeme, auf denen Sie Lesezeichen anlegen, persönliche Tags vergeben und Lesezeichen anderer Nutzer ansehen können.
  • connotea
  • del.icio.us
  • Furl
  • RawSugar

Abstract (ger):
Die Ätiologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen ist bis heute ungeklärt. Sie beinhaltet eine unkontrollierte Aktivierung von immunologischen Effektorzellen durch antigenpräsentierende Zellen, wie zum Beispiel dendritische Zellen und intestinale Epithelzellen, die Antigene der luminalen Flora fehlerkennen und/oder falsch verarbeiten und den daraus resultierenden Gewebsschädigungsmechanismen. Am Interleukin-2 defizienten Mausmodell der Colitis ulcerosa konnten wir zeigen, daß T-Zellen eine zentrale Rolle beim mukosalen Entzündungsprozeß bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und insbesondere bei Colitis ulcerosa spielen. So kann zum Beispiel im Tiermodell eine Colitis ulcerosa durch Injektion von T-Zellen aus kranken Tieren auf gesunde Kontrolltiere übertragen werden. T-Zellen gehören zu den wichtigsten Produzenten pro-inflammatorischer Zytokine. Das Ausbleiben der Darmentzündung bei keimfrei gehaltenen Interleukin-2 defizienten Mäusen stützt die Hypothese einer Fehlaktivierung von T-Zellen durch luminale Antigene. In weiterführenden Experimenten haben wir den Beweis erbracht, daß primäre mukosale Epithelzellen das Potential zur Antigenpräsentation besitzen. Ihre Funktion besteht jedoch offenbar in der aktiven, reversiblen Hemmung von CD4+ T-Zellantworten. Da sie in unmittelbarem Kontakt mit den luminalen Antigenen stehen, kommt ihnen zumindest im Kolon eine regulatorische, tolerogene Rolle zu. Eine Störung dieses Prozesses trägt möglicherweise zur Ausbildung und Aufrechterhaltung unkontrollierter Entzündung bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und insbesondere bei Colitis ulcerosa bei. Dendritische Zellen sind die am längsten bekannten und potentesten antigenpräsentierenden Zellen. Wir konnten zeigen, daß bei Patienten in Remission bereits ein Mangel an zirkulierenden unreifen, d.h. potentiell tolerogenen, dendritischen Zellen besteht, der bei akuten Schüben stark zunimmt. Dendritische Zellen von Patienten reagieren auf mikrobielle Modellstimuli im Gegensatz zu dendritischen Zellen von Gesunden mit der Ausbildung eines aktivierten Phänotyps und der Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine. Unsere Daten lassen vermuten, daß ihre tolerogene Rolle gestört ist und sie möglicherweise aktiv zum Entzündungsgeschehen durch eine Fehlreaktion auf die kommensale Flora beitragen. Die klinische Relevanz der gestörten T-Zellaktivierung wird durch klinische Daten deutlich. Wir haben gezeigt, daß der T-Zellaktivierungshemmer Tacrolimus zur überbrückenden Therapie refraktärer chronisch entzündlicher Darmerkrankungen bis zum Wirkeintritt konventioneller Immunmodulatoren, wie zum Beispiel Azathioprin oder 6-Mercaptopurin, zur raschen Induktion einer Remission und auch bei Therapieversagen konventioneller Immunmodulatoren geeignet ist. Weiterhin demonstrierten wir seine Wirksamkeit bei refraktären extraintestinalen Komplikationen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, wie dem Pyoderma gangrenosum.
Abstract (eng):
The etiology of inflammatory bowel disease is still unknown. Patients with inflammatory bowel disease have an inappropriate T-cell response to antigenic components of their indigenous gut flora and/or food stream. This breakdown in "oral tolerance" is poorly understood. However, this phenomenon likely relates to how antigen presenting cells, such as dendritic cells and epithelial cells, process and present antigen(s) to T-cells. Our data in the interleukin-2 knock out mouse model of ulcerative colitis underscores the central role of T-cells for the inflammatory process in inflammatory bowel disease and particularly ulcerative colitis. Adoptive transfer experiments showed that T-cells from diseases animals can transmit the ulcerative like disease onto healthy controls. T-cells are among the main producers of pro-inflammatory cytokines. The absence of the ulcerative colitis like disease in gnotobiotic interleukin-2 mice supports the hypothesis of an inappropriate T-cell response towards the indigenous flora. In additional studies we were able to show, that intestinal epithelial cells are capable to present antigen. However, their major role is apparently the reversible silencing of activated CD4+ T-cell responses. Their close proximity with luminal antigens suggest a regulatory, tolerogenic role at least in the colon. A disturbance of this process probably contributes to the occurrence and perpetuation of uncontrolled inflammation in inflammatory bowel disease and particularly UC. Dendritic cells are the longest known most potent antigen presenting cells. We have demonstrated that inflammatory bowel disease patients lack circulating, immature, and thereby potentially tolerogenic dendritic cells. Cultured dendritic cells from inflammatory bowel disease patients showed a more vigorous response to microbial surrogate stimuli compared with healthy controls. Our data suggest that the normally tolerogenic role of circulating dendritic cells is impaired in inflammatory bowel disease patients. It appears that they actively contribute to the inflammatory process by a false response to the indigenous flora. The clinical relevance of an uncontrolled T-cell activation is supported by our clinical data. We demonstrated that the T-cell activation inhibitor tacrolimus is suitable for the management of refractory inflammatory bowel disease. Low dose oral tacrolimus was also effective in refractory extraintestinal complications of inflammtory bowel disease such as pyoderma gangrenosum. The concepts and available data of current and evolving biologic therapies are extensively discussed.
Zugriffsstatistik: Die Daten für die Zugriffsstatistik der einzelnen Dokumente wurden aus den durch AWStats aggregierten Webserver-Logs erstellt. Sie beziehen sich auf den monatlichen Zugriff auf den Volltext sowie auf die Startseite. Die Zugriffsstatistik wird nicht standardisiert erfasst und kann maschinelle Zugriffe enthalten.
 
Bei Formatversionen eines Dokuments, die aus mehreren Dateien bestehen (insbesondere HTML), wird jeweils der monatlich höchste Zugriffswert auf eine der Dateien (Kapitel) des Dokuments angezeigt.
 
Um die detaillierten Zugriffszahlen zu sehen, fahren Sie bitte mit dem Mauszeiger über die einzelnen Balken des Diagramms.
Startseite: 7 Zugriffe HTML: 5 Zugriffe PDF: 3 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 5 Zugriffe PDF: 3 Zugriffe Startseite: 8 Zugriffe HTML: 2 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 9 Zugriffe HTML: 7 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 8 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe HTML: 3 Zugriffe PDF: 3 Zugriffe Startseite: 9 Zugriffe HTML: 5 Zugriffe PDF: 11 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 5 Zugriffe PDF: 14 Zugriffe Startseite: 7 Zugriffe HTML: 4 Zugriffe PDF: 5 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 7 Zugriffe PDF: 7 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe HTML: 7 Zugriffe PDF: 17 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe HTML: 5 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe Startseite: 5 Zugriffe HTML: 4 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe HTML: 6 Zugriffe PDF: 4 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 4 Zugriffe PDF: 18 Zugriffe Startseite: 13 Zugriffe HTML: 6 Zugriffe PDF: 13 Zugriffe Startseite: 5 Zugriffe HTML: 3 Zugriffe PDF: 7 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe HTML: 5 Zugriffe PDF: 27 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe HTML: 2 Zugriffe PDF: 29 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 4 Zugriffe PDF: 14 Zugriffe Startseite: 5 Zugriffe HTML: 7 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 7 Zugriffe HTML: 8 Zugriffe PDF: 29 Zugriffe Startseite: 9 Zugriffe HTML: 11 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 8 Zugriffe PDF: 12 Zugriffe Startseite: 11 Zugriffe HTML: 17 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe Startseite: 8 Zugriffe HTML: 4 Zugriffe PDF: 13 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe HTML: 9 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe Startseite: 11 Zugriffe HTML: 6 Zugriffe PDF: 13 Zugriffe Startseite: 13 Zugriffe HTML: 10 Zugriffe PDF: 14 Zugriffe Startseite: 13 Zugriffe HTML: 9 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe Startseite: 12 Zugriffe HTML: 14 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe Startseite: 13 Zugriffe HTML: 16 Zugriffe PDF: 15 Zugriffe Startseite: 11 Zugriffe HTML: 16 Zugriffe PDF: 15 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe HTML: 4 Zugriffe PDF: 11 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe HTML: 8 Zugriffe PDF: 21 Zugriffe Startseite: 7 Zugriffe HTML: 6 Zugriffe PDF: 20 Zugriffe HTML: 8 Zugriffe PDF: 16 Zugriffe Startseite: 7 Zugriffe HTML: 7 Zugriffe PDF: 11 Zugriffe
Jul
11
Aug
11
Sep
11
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Jan
12
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Apr
14
May
14
Jun
14
Jul
14
Aug
14
Sep
14
Monat Jul
11
Aug
11
Sep
11
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Jan
12
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Apr
14
May
14
Jun
14
Jul
14
Aug
14
Sep
14
Startseite 7 3 8 9 3 6 9 4 7 3 6 3 5   4 13 5 6 6 4 5 7 9 4 11 8 4 11 13 13 12 13 11 2 1 7   7
HTML 5 5 2 7 8 3 5 5 4 7 7 5 4 6 4 6 3 5 2 4 7 8 11 8 17 4 9 6 10 9 14 16 16 4 8 6 8 7
PDF 3 3 8 9 6 3 11 14 5 7 17 6 9 4 18 13 7 27 29 14 8 29 8 12 9 13 6 13 14 8 6 15 15 11 21 20 16 11

Gesamtzahl der Zugriffe seit Jul 2011:

  • Startseite – 249 (6.55 pro Monat)
  • HTML – 265 (6.97 pro Monat)
  • PDF – 448 (11.79 pro Monat)
 
 
Generiert am 21.10.2014, 14:18:24