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Dissertation

Autor(en): Jens Wanzeck
Titel: Identifizierung und Charakterisierung eines neuen Clusters von T-Zell-Rezeptor Delta-Rekombinationselementen
Gutachter: C. A. Schmidt; H. Oettle; R. Walther
Erscheinungsdatum: 11.08.2005
Volltext: pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10047521)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): T-Zellen, Rearrangement, TCRD, deltaRec2, Ddelta3, Jdelta1, pseudoJalpha, Thymozyten
Schlagwörter (eng): T-cells, rearrangement, TCRD, deltaRec2, Ddelta3, Jdelta1, pseudoJalpha, thymocytes
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Wanzeck, Jens: Identifizierung und Charakterisierung eines neuen Clusters von T-Zell-Rezeptor Delta-Rekombinationselementen; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 11.08.2005, urn:nbn:de:kobv:11-10047521
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Abstract (ger):
Es konnte ein neuer Cluster von insgesamt sieben T-Zell-Rezeptor delta-Rekombinationselementen (deltaRec2.1-2.7), welcher sich innerhalb des TCRD-Gens, 2,6-5,2 kb strangabwärts des variablen Gensegments Vdelta2, befindet. Gezeigt wurde, dass diese isolierten recombination signal sequences sowohl mit Ddelta3- als auch mit Jdelta1-Segmenten des TCRD-Gens und pseudo joining-Gensegmenten des TCRA-Gens rearrangiert werden. Rearrangements, die deltaRec2-Elemente enthielten, wurden in allen zehn Proben peripherer Leukozyten gesunder Spender gefunden, obwohl sie hundertfach seltener sind als klassische deltaRec-Rearrangements. Die absolute Frequenz der deltaRec2-Rearrangements in PB-T-Zellen war, verglichen mit der in Thymozyten, niedriger, was nahe legt, dass sie während der T-Zell-Entwicklung deletiert werden. Am auffälligsten war das Verschwinden von deltaRec2-Ddelta3-Umlagerungen, deren Häufigkeit in PB-T-Zellen elffach niedriger als in Thymozyten war. Die überwiegende Mehrheit der deltaRec2-Jdelta1-Rearrangements enthielt das Ddelta3-Element an der Verknüpfungsstelle. Dies bedeutet, dass sie sich aus deltaRec2-Ddelta3-Rearrangements entwickelt haben könnten. Im Gegensatz dazu steht, dass die Mehrheit der deltaRec2-pseudoJalpha–Umlagerungen kein Ddelta3-Segment enthielt, was vermutlich daher rührt, dass sie direkte Rearrangements darstellen. Die Umlagerungen deltaRec2-Jdelta1 und deltaRec2-pseudoJalpha scheinen T-Zell-spezifisch zu sein, deltaRec2-Ddelta3-Rearrangements hingegen wurden auch in B-Lymphozyten und NK-Zellen in geringer Zahl nachgewiesen. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass deltaRec2-Rearrangements wahrscheinlich vorübergehende Schritte des Rekombinationsprozesses des TCRAD-Lokus sind und durch nachfolgende Valpha-Jalpha-Rearrangements deletiert werden können. Ähnlich wie die klassischen deltaRec-Umlagerungen, spielen vermutlich auch deltaRec2-Rearrangements eine Rolle auf dem Wege der Differenzierung von T-Lymphozyten hin zur reifen TCRalpha/beta-Zelle. Somit könnten die hier erstmals beschriebenen weiteren Rekombinationselemente in der MRD-Diagnostik maligner lymphatischer Erkrankungen die bisher genutzten Rearrangements ergänzen und ebenso als Verlaufsmarker genutzt werden.
Abstract (eng):
A new cluster of 7 T-cell receptor delta recombining elements (deltaRec2.1-2.7) located within the T-cell receptor delta (TCRD) gene, 2.6-5.2 kb downstream from the variable region (Vdelta2) gene segment could be identified. The deltaRec2 elements are isolated recombination signal sequences to rearrange with the Ddelta3, Jdelta1 segments of the TCRD gene as well as with the pseudo joining segment of the TCRA gene. Rearrangements involving the deltaRec2 elements were found in all peripheral blood (PB) samples from 10 healthy individuals, although their frequency was about 100-fold lower than classical deltaRec rearrangements. Compared with thymocytes, the total frequency of deltaRec2 rearrangements was lower in PB T-cells, suggesting that they are deleted during T-cell development. The decrease in frequency of the deltaRec2-Ddelta3 rearrangements was most prominent: 11 times lower in PB T lymphocytes than in thymocytes. Since the deltaRec2-Jdelta1 rearrangements contained the Ddelta3 segment in the junctional region, it could be assumed that they are derived from the deltaRec2-Ddelta3 rearrangements. In contrast, the majority of deltaRec2-pseudoJalpha rearrangements did not contain the Ddelta3 segment, indicating that they are single step rearrangements. The deltaRec2-Jdelta1 and deltaRec2-pseudoJalpha rearrangements seem to be T-lineage specific, but the deltaRec2-Ddelta3 rearrangements were also found at very low frequencies in B-lymphocytes and NK-cells. The results suggest that deltaRec2 rearrangements are transient steps in the recombinatorial process of the TCRAD locus and are probably deleted by subsequent Valpha-Jalpha rearrangements. Similarly to the classical deltaRec rearrangements, also the deltaRec2 rearrangements most likely play a role in T-cell differentiation towards the TCRalpha/beta cell. These recombination elements could also complete the rearrangements used so far as marker in diagnosis of minimal residual disease of malignant lymphatic diseases.
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Generiert am 26.07.2014, 04:49:19