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Dissertation

Autor(en): Sybille Ellen Krauß
Titel: Charakterisierung der Mikrotubulus-assoziierten PP2A und ihrer Zielproteine
Gutachter: Rainer Schneider; Susann Schweiger; Thomas Börner
Erscheinungsdatum: 23.11.2005
Volltext: pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10054791)
html (urn:nbn:de:kobv:11-10081484)
Fachgebiet(e): Biowissenschaften, Biologie
Schlagwörter (ger): MID1, GLI3, Opitz Syndrom, PP2A
Schlagwörter (eng): MID1, GLI3, Opitz syndrome, PP2A
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
Zitationshinweis: Krauß, Sybille Ellen: Charakterisierung der Mikrotubulus-assoziierten PP2A und ihrer Zielproteine; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 23.11.2005, urn:nbn:de:kobv:11-10081484
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Abstract (ger):
In der vorliegenden Arbeit sollten Ziel-Proteine der Mikrotubulus-assoziierten PP2A gefunden werden. Anhand phänotypischer Ähnlichkeiten zwischen OS- und Greig-, Acrocallosal- bzw. Pallister-Hall-Syndrom-Patienten wurde eine mögliche Interaktion zwischen dem MID1-alpha4-PP2A-Komplex und GLI3, einem zentralen Transkriptionsfaktor der SHH-Signaltransduktionskaskade, postuliert. In einer Reihe von zellbiologischen und proteinbiochemischen Experimenten konnte gezeigt werden, dass sowohl die intrazelluläre Lokalisation des GLI3 als auch der Phosphorylierungsstatus von Fu, einem Interaktionspartner von GLI3, über den MID1-alpha4-PP2A-Komplex und Mikrotubulus-assoziierter PP2A-Aktivität reguliert werden. Erhöhte Aktivität der Mikrotubulus-assoziierten PP2A führt hierbei zur Dephosphorylierung von Fu und zu einer Akkumulation des GLI3 im Cytosol, während verringerte PP2A-Aktivität zu einer Anreicherung der hyperphosphorylierten Form des Fu und zur Akkumulation des GLI3 im Nukleus führt. Darüber hinaus konnte GSK3beta als die der Mikrotubulus-assoziierten PP2A entgegenwirkende Kinase identifiziert werden. Eine verringerte Aktivität der GSK3beta führt zur Dephosphorylierung von Fu und zu einer Akkumulation des GLI3 im Cytosol. Außerdem wurde in der vorliegenden Arbeit eine Interaktion zwischen GLI3 und der hyperphosphorylierten Form des Fu beschrieben. Die Hyperphosphorylierung von Fu wird über die gegenläufigen Aktivitäten der Mikrotubulus-assoziierten PP2A und GSK3beta reguliert. Durch die Interaktion des hyperphosphorylierten Fu mit cytosolischem, nicht phosphorylierten GLI3 wird dessen Phosphorylierung gesteuert. Phosphoryliertes GLI3 reichert sich im Zellkern an und die Transkription von SHH-Zielgenen wird induziert. Die in dieser Arbeit identifizierten Mechanismen sind ein möglicher zellbiologischer Hintergrund der Übereinstimmung in den klinischen Erscheinungsbildern von OS und Syndromen, die mit Genen der SHH-Signaltransduktionskaskade assoziiert sind.
Abstract (eng):
Misregulation of microtubule-associated phosphatase 2A (PP2A) activity as a result of mutations in the ubiquitin ligase MID1 plays a central role in the pathogenesis of Opitz BBB/G syndrome (OS). Features typical for OS are shared by patients with mutations in GLI3 and PATCHED1 (PTC1), two members of the Sonic Hedgehog (SHH) pathway. These observations suggest that MID1 / PP2A may also be involved in the transduction of the SHH signal. Here we demonstrate that nuclear translocation of the transcription factor GLI3, a major effector of the SHH pathway, is regulated by the activity of the microtubule-associated pool of PP2A. This effect is reproduced pharmacologically by lithium chloride (LiCl), a potent inhibitor of glycogen synthase kinase 3beta (GSK3beta), and correlates with the phosphorylation status of human Fused (hFu), a GLI3 interaction partner. Our data suggest an antagonistic relationship between PP2A and GSK3beta as regulators of SHH signaling and provide a molecular basis for the phenotypic overlap between patients with OS and SHH pathway mutations.
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Generiert am 30.09.2014, 20:04:40