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Dissertation

Autor(en): Anke Neuwirth
Titel: Regulation des Zellzyklus durch das Maus- und Ratten-Zytomegalievirus
Gutachter: C. Hagemeier; Chr. Sinzger; R. Heilbronn
Erscheinungsdatum: 29.11.2005
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10077675)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10054811)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Zellzyklus, Herpesvirus, Zytomegalievirus, CMV, Zellproliferation, Deregulation Zyklin-assozzierter Kinasen, G1-Phase-Arres, G2-Phase-Arrest, Murines Zytomegalievirus, MCMV, Ratten-Zytomegalievirus, RCMV, Inhibition des replication licensing, Hemmung der zellulären DNA-Synthese
Schlagwörter (eng): cell cycle, HCMV, Human Cytomegalovirus, murine CMV, MCMV, rat CMV, RCMV, avoid the cell´s DNA replication, G1 arrest, G2 arrest, inhibition of cellular DNA synthesis, cyclin-dependent-kinase
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Neuwirth, Anke: Regulation des Zellzyklus durch das Maus- und Ratten-Zytomegalievirus; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 29.11.2005, urn:nbn:de:kobv:11-10054811
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Abstract (ger):
Das humane Zytomegalievirus, ist ein ubiquitäres Pathogen, welches akute und persistierende Infektionen verursacht. Bei immunsupprimierten Patienten kann das Virus zu schweren Erkrankungen, wie Hepatitis, Pneumonie und bei kongenitaler Infektion außerdem zu Schädigungen des ZNS führen. HCMV blockiert die Zellproliferation durch einen Arrest am G1/S-Übergang des Zellzyklus, andererseits wird aber gleichzeitig die Expression S-Phase spezifischer Gene aktiviert. Teilweise lässt sich dies durch eine Virus vermittelte spezifische Inhibition der zellulären DNA-Repliaktion sowie durch eine massive Deregulation Zyklin-assozzierter Kinasen erklären. Zellkulturexperimente deuten darauf hin, dass die Zellzyklusalterationen wichtige Voraussetzungen für eine erfolgreiche Virusreplikation darstellen. Es ist hingegen nicht bekannt, welche Relevanz sie für die Virusvermehrung in vivo und das pathologische Erscheinungsbild im erkrankten Organismus besitzen. Diese Frage kann nur in einem Tiermodell sinnvoll angegangen werden. Aufgrund der Wirtsspezifität der Zytomegalieviren, ist man dabei auf die Verwendung der jeweiligen artspezifischen CMV angewiesen. Murines CMV (MCMV) und Ratten-CMV (RCMV) sind dabei die bislang bestuntersuchtesten Systeme. Das Anliegen dieser Arbeit war es zu prüfen, inwieweit die für HCMV beschriebenen Zellzyklusregulationen in MCMV und RCMV auf Zellkulturbasis konserviert sind. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl RCMV als auch MCMV einen antiproliferativen Effekt auf infizierte Zellen besitzen und ebenso wie HCMV zu einem Zellzyklusarrest führen. Nager-Zytomegalieviren können Zellen auch in der G2-Phase arretieren und in dieser Zellzyklusphase auch effizient replizieren können. Die Infektion mit Nager-CMV führt außerdem auf breiter Basis zur Veränderung Zyklin-assoziierter Kinaseaktivitäten. Allen Zytomegalieviren ist die Hemmung der zellulären DNA-Synthese am G1/S-Übergang durch die Inhibition des replication licensing, dem Beginn der DNA-Synthese gemein. Durch diese vergleichende Studie wird einerseits deutlich, dass wesentliche funktionelle Schritte der Zellzyklusregulation zwischen den Zytomegalieviren konserviert sind, aber andererseits die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen zum Teil deutlich variieren.
Abstract (eng):
Human Cytomegalovirus (HCMV) is an ubiquitous, species-specific beta-herpesvirus that, like other herpesviruses, can establish lifelong latency following primary infection. HCMV infection becomes virulent only in immunocompromised patients such as premature infants, transplant recipients and AIDS patients where the virus causes severe disease like hepatitis, pneumonitis and retinitis. Congenital infection produces birth defects, most commonly hearing loss. To develop rational-based strategies for prevention and treatment of HCMV infection, it is crucial to understand the interactions between the virus and its host cell that support the establishment and progression of the virus replicative cycle. In general, herpesviruses are known to replicate most efficiently in the absence of cellular DNA synthesis. What is more, they have evolved mechanisms to avoid the cell´s DNA replication phase by blocking cell cycle progression outside S phase. HCMV has been shown to specifically inhibit the onset of cellular DNA synthesis resulting in cells arrested with a G1 DNA content. Towards a better understanding of CMV-mediated cell cycle alterations in vivo, we tested murine and rat CMV (MCMV/RCMV), being common animal models for CMV infection, for their influence on the host cell cycle. It was found that both MCMV and RCMV exhibit a strong anti-proliferative capacity on immortalised and primary embryonic fibroblasts after lytic infection. This results from specific cell cycle blocks in G1 and G2 as demonstrated by flow cytometry analysis. The G1 arrest is at least in part caused by a specific inhibition of cellular DNA synthesis and involves both the formation and activation of the cells’ DNA replication machinery. Interestingly, and in contrast to HCMV, the replicative cycle of rodent CMVs started from G2 as efficiently as from G1. Whilst the cell cycle arrest is accompanied by a broad induction of cyclin-cdk2 and cyclin-cdk1 activity, cyclin D1-cdk4/6 activity is selectively suppressed in MCMV and RCMV infected cells. Thus, given that both rodent and human CMVs are anti-proliferative and arrest cell cycle progression we found a surprising divergence of some of the underlying mechanisms. Therefore, any question put forward to a rodent CMV model involving cell cycle regulation has to be well defined in order to extrapolate meaningful information for the human system.
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Generiert am 27.08.2014, 12:47:01