| Autor(en): |
Ulrike Gemke |
Titel: |
Rolle von Calcineurin B bei menschlicher Herzhypertrophie |
| Gutachter: |
B. Pieske; T. Eschenhagen; V. Regitz-Zagrosek |
| Erscheinungsdatum: |
13.02.2006 |
| Volltext: |
html
(urn:nbn:de:kobv:11-10063883)
pdf
(urn:nbn:de:kobv:11-10059744)
xml
(urn:nbn:de:kobv:11-10063892)
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| Fachgebiet(e): |
Medizin |
| Schlagwörter (ger): |
Genexpression, Herzversagen, Menschliche Herzhypertrophie, Kardiales Remodeling, Calcineurin B, Hypertrophiemarker |
| Schlagwörter (eng): |
gene expression, Heart failure, Human cardiac hypertrophy, Cardiac remodeling, Calcineurin B, markers of hypertrophy |
| Einrichtung: |
Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité |
| Zitationshinweis: |
Gemke, Ulrike:
Rolle von Calcineurin B bei menschlicher Herzhypertrophie;
Dissertation,
Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 13.02.2006, urn:nbn:de:kobv:11-10063892
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| Abstract (ger): |
| Herzinsuffizienz mit konsekutivem Herzversagen ist ein zentrales kardiovaskuläres Problem der heutigen Bevölkerung.Ursächlich ist insbesondere eine progrediente Herzhypertrophie.
Die Calcium-Calmodulin abhängige Phosphatase Calcineurin (CnR) spielt hierbei in der Pathogenese eine entscheidende Rolle. CnR wird über seine Calciumbindungsstellen an der regulatorischen Untereinheit Calcineurin B (CnB) aktiviert.Um zu untersuchen, inwieweit CnB bei der Hypertrophie verschiedener Ätiologien reguliert wird, wurde in linksventrikulären Myokardbiopsien von Patienten mit Aortenstenose (AS= 14) bzw. aus explantierten Herzen mit Dilatativer Kardiomyopathie (DCM=27) und Koronarer Herzerkrankung (KHK=7) der mRNA-und Proteingehalt von CnB bestimmt und mit der Expression von ANP und BNP korreliert. Als Kontrollgruppe dienten 15 abgelehnte Spenderherzen mit normaler systolischer Funktion und gesunder Morphologie. In den Herzen der Kontroll-, DCM-, und KHK-Gruppen wurde der linksventrikuläre Fibrosegehalt bestimmt. Hierzu wurden eine extern standardisierte Real-Time-PCR-Technik und ein etabliertes Western Blot Verfahren angewandt. Die Ergebnisse werden im Median ± 25%/75%-Perzentile angegeben und mit dem Mann-Whitney-Test bzw. Korrelationsanalysen nach Spearman berechnet. In den Herzen mit DCM zeigte sich eine signifikante Erhöhung der CnB mRNA auf ca. das Dreifache der Kontrollen (293% der Ko, p<0,001), auf Proteinebene war entsprechend eine Heraufregulation (129% der Ko.,n.s.) nachzuweisen. Die Herzen mit AS wiesen eine erniedrigte CnB mRNA-Expression (43% der Ko, n.s.) auf, ihr Proteingehalt war gegensätzlich dazu tendenziell erhöht (139% der Ko, n.s.). Im Endstadium einer KHK zeichnete sich weder auf Gen- (79% der Ko, n.s.) noch auf Proteinebene (76% der Ko, n.s.) eine deutliche Veränderung des CnB Gehalts gegenüber dieser Kontrollgruppe ab.
ANP und BNP mRNA Expression war in allen Untergruppen der hypertrophierten Herzen erhöht und positiv korreliert. Gegenüber der Kontrollgruppe mit einem Fibrosegehalt von 7,35 % lag bei DCM (14,8 %) und bei KHK (10,7 %) ein signifikant erhöhter Fibrosierungsgrad vor. CnB war weder auf mRNA noch auf Proteinebene mit ANP, BNP bzw. Fibrosegehalt korreliert. Wir schließen daraus, dass CnB, je nach Ätiologie der Herzhypertrophie bzw. Insuffizienz, von verschiedenen Regulationsmechanismen beeinflusst wird. In den Herzen mit AS deutet eine Diskrepanz zwischen vermindertem mRNA-, aber erhöhtem Proteingehalt, auf eine posttranskriptionelle Regulation hin. Die heterogenen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Rolle von CnB nicht mit den anerkannten Hypertrophiemarkern ANP/BNP zu vergleichen ist. Es gibt keine Hinweise,dass CnB ursächlich für die Pathogenese der interstitiellen Fibrose ist.
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| Abstract (eng): |
| Heart failure is a central cardiovascular problem for the current population.
Cardiac hypertrophy is a central factor.
The calcium-Calmodulin dependent phosphatase Calcineurin (CnR) plays a crucial role in the pathogenesis. CnR is activated via its calcium-binding site in the regulatory subunit Calcineurin B (CnB). In order to examine, to what extent CnB is regulated in different aetiologies of hypertrophy, we analysed CnB´s mRNA and protein in left ventricular samples from patients with aortic valve stenosis (AS = 14) and from explanted hearts with dilated (DCM=27) and ischemic (ICM=7) cardiomyopathy and correlated them with the expression of ANP and BNP. As a control, 15 rejected donor hearts with normal systolic function and non-pathologic changed morphology were used. Fibrosis of the left ventricle was determined in three groups: control , DCM and ICM. Therefore, we used an externally standardized real-time PCR and an established Western Blot. Data are given as median ± 25%/75%- percentiles; Mann Whitney test and Spearman´s correlation-analyses were used. CnB mRNA was significantly raised in DCM (293% of control, p<0,001), leading to an increase of protein (129% of control, n.s.) In AS, a trend towards down-regulation of CnB mRNA (43% the Ko, n.s.) was shown, while protein content was oppositely increased (139% the Ko, n.s.).
In ICM´s group, neither the mRNA (79% the Ko, n.s.) nor the protein level (76% the Ko, n.s.) of the CnB were regulated. ANP and BNP mRNA expression were strikingly increased and positively correlated in all diseased hearts. In relation to the control with a content of fibrosis of 7,35 %,we found a significantly increased content of fibrosis in DCM (14.8 %) and ICM (10.7 %). CnB was correlated neither on mRNA nor on protein level with ANP, BNP and content of fibrosis . We concluded ,that CnB is effected by different regulation mechanisms, depending on the aetiology of the cardiac hypertrophy and/or insufficiency. In AS, discrepancy regulation of CnB mRNA and protein may point to posttranscriptional regulation.
The heterogeneous results point out that the role of CnB is not to be compared with the recognized markers of hypertrophy ANP/BNP.There is no evidence that CnB is causal for the pathogenesis of the interstitial fibrosis
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