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Dissertation

Autor(en): Clemens Reisinger
Titel: Regulation der Interaktion der präsynaptischen Vesikelproteine Synaptophysin und Synaptobrevin
Gutachter: A. Draguhn; G. Ahnert-Hilger; I. Just
Erscheinungsdatum: 21.02.2006
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10081544)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10059862)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Synaptophysin, Cholesterol, Synaptobrevin, Synaptophysin-Synaptobrevin-Komplex, Syp/Syb-Komplex, SNARE-Komplex, Exozytose, Vesikelfusion, neuronale Stimulation, clostridiale Neurotoxine, Botulinumtoxin
Schlagwörter (eng): synaptophysin, cholesterol, synaptobrevin, synaptophysin-synaptobrevin complex, Syp/Syb complex, SNARE complex, exocytosis, vesicle fusion, neuronal stimulation, clostridial neurotoxins, botulinumtoxin
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Reisinger, Clemens: Regulation der Interaktion der präsynaptischen Vesikelproteine Synaptophysin und Synaptobrevin; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 21.02.2006, urn:nbn:de:kobv:11-10059862
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Abstract (ger):
Die integralen Vesikelmembranproteine Synaptophysin und Synaptobrevin interagieren in adulten Neuronen. Zusätzlich bildet Synaptobrevin mit den Plasmamembranproteinen Syntaxin und synaptosome-associated protein 25kDa (SNAP25) den SNAP-Rezeptor (SNARE)-Proteinkomplex, der Voraussetzung für die Fusion zwischen synaptischen Vesikeln und präsynaptischer Membran ist. Mit Synaptophysin interagierendes Synaptobrevin bindet jedoch nicht an den SNARE-Proteinen. Es wird daher vermutet, dass der Synaptophysin/Synaptobrevin-Komplex eine Art Reservepool für Synaptobrevin bei erhöhter neuronaler Aktivität darstellt und die Verfügbarkeit von Synaptobrevin während der Exozytose reguliert. Mit verschiedenen Ansätzen wurde versucht, den auf dem Vesikel befindlichen Komplex genauer zu charakterisieren und in seiner Funktion näher zu beschreiben. Nach Stimulation mit exozytosevermittelnden Substanzen dissoziierte der Synaptophysin/ Synaptobrevin-Komplex, sowohl unter nativen Bedingungen als auch bei Blockierung des finalen Fusionsereignisses. Dieser Prozess war calciumabhängig, konnte jedoch nicht durch die direkte Wirkung von Calcium ausgelöst werden. Die Untersuchung des Komplexes mit Hilfe von clostridialen Neurotoxinen zeigte, dass Synaptobrevin bevorzugt in Bindung an Synaptophysin und als Dimer gespalten wurde. Die Spaltung des SNARE-Proteins SNAP25 hatte keinen Einfluss auf die Komplexbildung. Die Verringerung des Cholesterolgehaltes der Membran führte zur Abnahme der Interaktion von Synaptophysin und Synaptobrevin, umgekehrt zeigte sich ein Anstieg bei zusätzlicher Cholesterolapplikation. In weiteren Experimenten konnte der C-terminale Teil des Synaptobrevins als für die Bindung zu Synaptophysin entscheidende Abschnitt identifiziert werden. Weiterhin konnte die erfolgreiche Translokation von rekombinanten Konstrukten aus Botulinumtoxin D und einem angekoppelten funktionstüchtigen Protein ins Zytosol gezeigt werden.
Abstract (eng):
The vesicle associated membrane proteins synaptophysin and synaptobrevin interact in ma-ture neurones. Additionally synaptobrevin forms a complex with the plasma membrane pro-teins syntaxin and synaptosome-associated protein 25kDa (SNAP25), better known as the SNAP-Receptor (SNARE) complex, which is a prerequisite for fusion of the presynaptic and vesicle membranes. These two protein complexes however are mutually exclusive. It is as-sumed that the synaptophysin/synaptobrevin complex resembles a reserve pool for synapto-brevin and regulates the availability of synaptobrevin for the fusion process in case of in-creased synaptic activity. Different approaches where chosen to characterize this protein complex and to examine its function in more detail. After excessive stimulation the synaptophysin/synaptobrevin complex dissociates, even when the final fusion process is blocked. This step was dependent on the presence of cal-cium, though it could not be triggered directly by calcium administration. When using clos-tridial neurotoxins, synaptobrevin was preferentially cleaved in its homodimeric form and in the complex with synaptophysin. Cleavage of SNAP25 had no effect on the complex forma-tion. Depletion of cholesterol content decreases the interaction of synaptophysin with synap-tobrevin, while cholesterol treatment increases interaction. Further experiments indicated that synaptophysin binds to the the carboxy-terminal transmembrane part of synaptobrevin. Fur-thermore it could be shown that proteins attached to botulinum toxin can be delivered to the cytosol of neuronal cells, being fully active.
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