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Dissertation

Autor(en): Nadja Katherina Thierfelder
Titel: Untersuchungen zur Apoptoseinduktion in lymphoblastoiden Zellen von Patienten mit Nijmegen-Breakage-Syndrom
Gutachter: B. Kaina; D. Schindler; M. Digweed
Erscheinungsdatum: 12.06.2006
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10077756)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10066711)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Apoptose, Durchflusszytometrie, Krebs, Nbs1, Nibrin, Lymphome, lymphoblastoide Zellen
Schlagwörter (eng): apoptosis, cancer, flow-cytometry, nibrin, nbs1, lymphoblastoid cell-lines, lymphoma
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Thierfelder, Nadja Katherina: Untersuchungen zur Apoptoseinduktion in lymphoblastoiden Zellen von Patienten mit Nijmegen-Breakage-Syndrom; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 12.06.2006, urn:nbn:de:kobv:11-10066711
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Abstract (ger):
Das Nijmegen-Breakage-Syndrom (NBS) ist ein autosomal-rezessiv vererbtes Chromosomenbruchsyndrom, dem in > 90% der Patienten eine 5bp-Deletion im Nbs1-Gen zugrundeliegt. Klinisches Hauptmerkmal ist ein stark erhöhtes Krebsrisiko, insbesondere für B-Zell-Lymphome. Bereits bekannt ist die Funktion des entsprechenden Genprodukts, Nibrin, bei den für die Krebsprävention wichtigen Mechanismen der DNA-Reparatur und der Zellzykluskontrolle. Daneben spielt die Apoptose eine essentielle Rolle bei der Krebsentstehung. Zu untersuchen ob Nibrin auch hier Funktionen übernimmt war Gegenstand dieser Arbeit. Eine Störung der Apoptose könnte dabei mitverantwortlich für das hohe Krebsrisiko der NBS-Patienten sein. Kern der Arbeit war die Untersuchung von NBS-B-Lymphozyten hinsichtlich ihrer Fähigkeit, nach einer DNA-Schädigung die Apoptose zu induzieren. Hierzu wurde in den entsprechenden Zellen mittels Bleomycin der Apoptoseprozess ausgelöst und die prozentualen Apoptoseraten durchflusszytometrisch bestimmt. Die Mehrheit der NBS-Zelllinien zeigte eine Störung in der Apoptoseinduktion im Sinne signifikant verminderter Apoptoseraten. Dies weist auf eine Funktion des Nibrins bei der Induktion der Apoptose hin. Andere NBS-Zelllinien zeigten normale Apoptoseindices. Dies könnte auf dem individuellen genetischen Hintergrund der Zellen beruhen, der auch für die erhebliche klinische Variabilität des Krankheitsbildes verantwortlich ist. Eine Korrelation der Apoptoseraten mit der Krebsinzidenz zeigte, dass alle Patienten mit reduzierten Apoptoseraten bereits Lymphome entwickelt hatten, während Patienten mit normalen Apoptoseindices bisher keine Lymphome aufwiesen. Möglicherweise gibt es also generell zwei Gruppen von NBS-Patienten - Patienten mit höherem und mit niedrigerem Entartungsrisiko, wobei eine verminderte Apoptoseinduktion als Risikofaktor für Krebs angesehen werden könnte.
Abstract (eng):
The human genetic disorder, Nijmegen-Breakage-Syndrome (NBS), is characterised by an in increased risk for cancer, particularly B-cell-lymphoma. The Nbs1-gene codes for a protein, Nibrin, involved in the processing/repair of DNA double strand breaks and in cell cycle checkpoints - mechanisms relevant for cancer-prevention. As a third mechanism, apoptosis is important in preventing cancer. To evaluate whether Nibrin plays a role in this process was the aim of this study. Failure of apoptosis-induction could be another factor responsible for the high cancer risk in NBS. For this purpose we examined a set of NBS-B-cell-lines for their capacitiy to enter into apoptosis after a DNA-damaging treatment with Bleomycin. The majority of NBS-cell-lines showed a deficiency in apoptosis-induction. This may indicate a function of Nibrin in mechanisms of apoptosis-regulation. Some NBS-cell-lines showed a proficient apoptotic response, though. The reason may be found in the variable genetic background of the cell lines, also responsible for the high clinical variability of the disease. Correlation of apoptosis rates with cancer incidence showed that all patients deficient in apoptosis had already developed B-cell-lymphoma, whereas patients with normal rates had not developed lymphoma so far. Possibly there are two groups of NBS-patients- patients with higher and with lower risk of malignancy, with reduced apoptotic rates being a risk-factor for the development of cancer in NBS.
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Generiert am 30.07.2014, 04:07:05