| Autor(en): |
Andrea Schulze |
Titel: |
A role for the ubiquitin domain protein HERP in ER-associated protein degradation |
| Gutachter: |
Peter-Michael Kloetzel; Rasmus Hartmann-Petersen; Wolfgang Dubiel |
| Erscheinungsdatum: |
08.01.2007 |
| Volltext: |
pdf
(urn:nbn:de:kobv:11-10075134)
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| Fachgebiet(e): |
Biowissenschaften, Biologie |
| Schlagwörter (ger): |
Proteasom, Ubiquitin, HERP, HERUD1, UBL-Domäne, Ubiquitin-ähnliche Domäne, Ubiquitin Domänen Protein, UPR, Endoplasmatisches Retikulum, ERAD, Ubiquitylierung/Ubiquitinierung, Retrotranslokation, Proteindegradation, HRD1, p97/VCP/Cdc48, Derlin-1, VIMP, USP7, Proteinkomplex |
| Schlagwörter (eng): |
endoplasmic reticulum, proteasome, protein, ubiquitin, HERP, HERPUD1, UBL domain, ubiquitin-like domain, ubiquitin domain protein, UPR, ERAD, ubiquitylation/ubiquitination, retrotranslocation, protein degradation, HRD1, p97/VCP/Cdc48, Derlin-1, VIMP, USP7, complex. |
| Einrichtung: |
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Zitationshinweis: |
Schulze, Andrea:
A role for the ubiquitin domain protein HERP in ER-associated protein degradation;
Dissertation,
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 08.01.2007, urn:nbn:de:kobv:11-10075134
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| Abstract (ger): |
| Die ER-assoziierte Proteindegradation (ERAD) ist Teil des Qualitätskontrollsystems am ER, um
der Akkumulation von fehlgefalteten Proteinen im ER entgegenzuwirken. Hierbei werden
ERAD-Substrate mit Hilfe von E3-Ligasen wie z.B. HRD1 ubiquityliert und anschließend
durch den p97-Ufd1-Npl4 Komplex aus der ER-Membran extrahiert. Im Zytosol werden diese
extrahierten Proteine vom 26S Proteasom abgebaut. Für die Retrotranslokation von ERAD-
Substraten werden zudem die Membranproteine Derlin-1 und VIMP benötigt, welche mit p97
assoziieren und einen Proteinkomplex bilden.
HERP ist ein ER-lokalisiertes Protein, dessen Synthese durch den UPR (unfolded protein
response) als Antwort auf die Akkumulation von fehlgefalteten Proteinen im ER induziert
wird. Dies deutet auf eine Rolle von HERP im ERAD hin. Interessanterweise besitzt HERP
eine sogenannte UBL-Domäne. Für andere Proteine mit UBL-Domäne konnte eine
Interaktion dieser Domäne mit dem Proteasom nachgewiesen werden. Daher kann
angenommen werden, dass HERP ebenfalls mit dem Proteasom interagiert und dies zur ER-
Membran rekrutiert, wo es für den Abbau von ERAD-Substraten benötigt wird. Das Ziel der
vorliegenden Arbeit war es, die Rolle von HERP innerhalb des UPR zu ermitteln.
Die hier präsentierten Daten zeigen, dass HERP essentiell für den Abbau des ERAD-Modell-
Substrates CD3-delta ist. Somit hat HERP tatsächlich eine Rolle im ERAD. Außerdem wird
eine direkte Interaktion von HERP mit der E3-Ligase HRD1 nachgewiesen. Es wird zudem
gezeigt, dass HERP und HRD1 einen Proteinkomplex mit p97, Derlin-1 und eventuell auch
mit VIMP bilden. Dieser ERAD Komplex ist folglich sowohl für die Ubiquitylierung als auch
die Retrotranslokation von ERAD-Substraten verantwortlich und garantiert somit die
effiziente Prozessierung von Proteinen aus dem ER.
Zudem wird gezeigt, dass die UBL-Domäne von HERP im Gegensatz zu anderen UBL-
Domänen nicht mit dem Proteasom interagiert. Somit kann nicht mehr davon ausgegangen
werden, dass Proteasombindung eine Gemeinsamkeit aller Proteine mit UBL-Domäne ist.
Dagegen wird eine Interaktion der UBL-Domäne von HERP mit dem deubiquitylierenden
Enzym USP7 nachgewiesen. Dies deutet darauf hin, dass auch Deubiquitylierung eine
wichtige Rolle im ERAD-Prozess spielt.
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| Abstract (eng): |
| ER-associated protein degradation (ERAD) is part of the ER quality control system dealing
with the accumulation of misfolded proteins in the ER. This process requires
polyubiquitylation of ERAD substrates involving E3 ligases, such as HRD1, and their
subsequent extraction from the ER membrane by the p97-Ufd1-Npl4 complex.
Retrotranslocation of substrates into the cytosol for degradation by the 26S proteasome also
involves the membrane proteins Derlin-1 and VIMP, which are associated with p97 to form a
protein complex.
The ER-resident protein HERP was shown to be upregulated by the unfolded protein response
pathway (UPR) upon the accumulation of misfolded proteins in the ER. It was therefore
considered to function in ERAD. Interestingly, HERP contains a UBL domain. In other
proteins this domain facilitates an interaction with the proteasome, suggesting that HERP
might recruit the proteasome to the ER membrane for efficient ERAD. The aim of this study
was to investigate the function of HERP within the UPR.
The findings presented here demonstrate that HERP is essential for the degradation of a
model ERAD substrate. Thus, HERP indeed has a role in ERAD. Moreover, the data show
that HERP directly interacts with the E3 ligase HRD1 and the two proteins form a common
protein complex with p97, Derlin-1 and possibly also with VIMP. This suggests that both
ubiquitylation and retrotranslocation of ER proteins are performed by one protein complex,
enabling an efficient processing of ERAD substrates.
This study also demonstrates that the UBL domain of HERP does not share the proteasome
binding property of other UBL domains, suggesting that proteasome binding cannot be
considered a general feature of all UBL domains. Instead, the HERP UBL domain is able to
interact with the deubiquitylating enzyme USP7. Therefore, deubiquitylation might also be an
important aspect in the proteasome-dependent degradation of misfolded ER proteins.
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