| Autor(en): |
Susanne Probst |
Titel: |
Molekulargenetische Untersuchung der Kardiomyopathie "Linksventrikuläre Noncompaction" – Charakterisierung eines neuen Genlokus auf Chromosom 11p15 und die Identifikation von MYH7, ACTC, TNNT2 und TPM1 als neue Krankheitsgene |
| Gutachter: |
Harald Saumweber; Achim Leutz; Ludwig Thierfelder |
| Erscheinungsdatum: |
07.11.2008 |
| Volltext: |
pdf
(urn:nbn:de:kobv:11-10093831)
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| Fachgebiet(e): |
Biowissenschaften, Biologie |
| Schlagwörter (ger): |
Genetik, LVNC, genomweite Linkageanalyse, MYH7 |
| Schlagwörter (eng): |
genetics, LVNC, genome wide linkage analysis, MYH7 |
| Einrichtung: |
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Zitationshinweis: |
Probst, Susanne:
Molekulargenetische Untersuchung der Kardiomyopathie "Linksventrikuläre Noncompaction" – Charakterisierung eines neuen Genlokus auf Chromosom 11p15 und die Identifikation von MYH7, ACTC, TNNT2 und TPM1 als neue Krankheitsgene;
Dissertation,
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 07.11.2008, urn:nbn:de:kobv:11-10093831
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| Abstract (ger): |
| Die Linksventrikuläre Noncompaction des Myokards (LVNC) ist eine
seltene primäre Herzmuskelerkrankung. Es wird angenommen, dass es
sich um eine embryonale Entwicklungsstörung des Myokards handelt.
Mutationen in dem X-chromosomalen Gen TAZ sind verantwortlich für
Fälle von frühkindlicher LVNC während die genetische Ursache
autosomal-dominant vererbter adulter LVNC weitgehend unbekannt
ist.
In dieser Arbeit wurde die genetische Ursache der LVNC in der
Familie LVNC-105 untersucht. Weiterhin wurden in einem großen
Kollektiv von LVNC-Indexpatienten Kandidatengenanalysen
durchgeführt. Bei der Familie LVNC-105 zeigte die genomweite
Kopplungsanalyse nur signifikant hohe 2-Punkt-LOD-Werte auf
Chromosom 11p15. Der maximale 2-Punkt-LOD-Wert betrug 5,06 bei
D11S902 und der Lokus konnte auf 3,2 Mb (4,9 cM) eingeengt werden.
Unter den 40 Genen des Erkrankungslokus war das Kandidatengen
CSRP3, das bereits für 2 andere Kardiomyopathien, die dilatative
und die hypertrophe Kardiomyopathie (DCM und HCM), als
Krankheitsgen beschrieben wurde. Die Sequenzierung des genomischen
Bereichs von CSRP3 zeigte keine Mutation bei den betroffenen
Familienmitgliedern. Auch die Analyse von weiteren, im Lokus
enthaltenen Gene ergab keine Mutation in kodierenden Exons. Auch
Untersuchungen auf Transkriptebene offenbarten keine genetische
Veränderung.
Bei der Sequenzierung der LVNC-Kandidatengene LDB3, LMNA, Nkx2.5
und\linebreak BMP10 bei 63 erwachsenen Indexpatienten mit
isolierter LVNC wurde nur eine Mutation in LDB3 gefunden. Erstmals
wurden auch 7 Gene, die für sarkomere Proteine kodieren und als
Krankheitsgene für HCM und DCM bekannt sind, mittels DHPLC
untersucht. Es wurden Mutationen in einem großen Anteil der
LVNC-Indexpatienten (19%) in MYH7, ACTC, TPM1 und TNNT2
identifiziert. Klinische Untersuchungen zeigten bei 7 von 12
Patienten mit Mutationen das Vorliegen einer familiären LVNC. In 4
autosomal-dominanten LVNC-Familien kosegregierten die MYH7
Mutationen mit der Erkrankung. MYH7 war mit einem Anteil von 13%
das häufigste Krankheitsgen. Die Mutationen in MYH7 lagen
vorwiegend in der ATP-Bindungsstelle.
LVNC gehört damit zum Spektrum der Kardiomyopathien, die durch
Mutationen in sarkomeren Proteinen hervorgerufen werden können.
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| Abstract (eng): |
| Left ventricular noncompaction of the myocardium (LVNC)
constitutes a rare primary cardiomyopathy. The mechanistic basis
is assumed to be an arrest in embryonic cardiac development.
Mutations in the X-linked TAZ gene are responsible for cases of
infantile LVNC whereas the genetic base of late-onset LVNC in most
patients is still unresolved.
The objectives of this dissertation were to investigate the
genetic defect in family LVNC-105 with autosomal dominant
inherited LVNC and to screen a large cohort of patients with
isolated LVNC for mutations in candidate genes. In kindred
LVNC-105 genome wide linkage analysis revealed significant
two-point LOD scores only at chromosome 11p15. A peak 2-point LOD
score of 5.06 was obtained with marker D11S902 and a critical
interval of 3.2 Mb (4.9 cM) was determined. Among the 40 genes
within the disease region one candidate gene was CSRP3, a disease
gene for hypertrophic (HCM) and dilated (DCM) cardiomyopathy.
Sequence analysis of the genomic CSRP3 region did not reveal
mutations in affected family members. Also, analysis of the coding
region of further candidate genes contained within the disease
locus did not show mutations. Investigations of the genes on
transcript level did not detect alterations.
Candidate gene analysis of LDB3, LMNA, Nkx2.5 and BMP10 in 63
index patients with isolated LVNC only one mutation was detected
in LDB3. For the first time 7 genes encoding sarcomere proteins,
known as disease genes for HCM and DCM, were screened for
mutations by DHPLC in LVNC patients. Mutations were found in a
significant proportion of the cohort of LVNC index patients
(19%) in MYH7, ACTC, TPM1 and TNNT2. Clinical evaluations
demonstrated familial disease in 7 of 12 probands with sarcomere
gene mutations. MYH7 mutations segregated with the disease in 4
autosomal dominant LVNC kindreds. MYH7 was identified as the most
prevalent LVNC disease gene (13%) in this cohort. Modified
residues in MYH7 were mainly located within the ATP binding site.
In conclusion, LVNC belongs to the spectrum of cardiomyopathies
originating in molecular defects of the sarcomere.
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