| Autor(en): |
Chen Chen |
Titel: |
Evaluation of the coxsackievirus and adenovirus receptor (CAR) as a therapeutic target in cardiac disease |
| Gutachter: |
Michael Gotthardt; Harald Saumweber; Michael Bader |
| Erscheinungsdatum: |
05.08.2009 |
| Volltext: |
pdf
(urn:nbn:de:kobv:11-100100323)
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| Fachgebiet(e): |
Biowissenschaften, Biologie |
| Schlagwörter (ger): |
Rezeptor, Knockout, Entwicklung des Herzens, Myokarditis, Virus, Zelladhäsionsmolekül (CAM), Arrhytmie, Reizleitungssystem |
| Schlagwörter (eng): |
Knockout, cardiac development, myocarditis, viruses, cell adhesion molecules, receptors, arrhythmia, conduction |
| Einrichtung: |
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Lizenz: |
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| Zitationshinweis: |
Chen, Chen:
Evaluation of the coxsackievirus and adenovirus receptor (CAR) as a therapeutic target in cardiac disease;
Dissertation,
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 05.08.2009, urn:nbn:de:kobv:11-100100323
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| Abstract (ger): |
| Der Coxsackievirus- und Adenovirusrezeptor (CAR) ist ein Typ I Transmembran-protein, das an der Adsorption von Viren und der Aufrechterhaltung von Zell-Zellkontakten beteiligt ist. Coxsackievirus B3 (CVB3) Infektionen sind eine häufige Ursache für akute Myokarditis, die bei Patienten häufig zu chronischer Kardiomyopathie bis zur Herzinsuffizienz führen können. CAR ist für die Aufnahme von Viren in unterschiedliche Zelltypen verantwortlich und damit ein potentielles Ziel bei der Therapie und Prävention von CVB3-Infektionen.
Der komplette Knockout von CAR ist embryonal letal. Die betroffenen Embryonen zeigten Missbildungen des Herzens. Weiterhin konnte eine reduzierte Expression von Connexinen im Knockout beobachtet werden – ein mögliches Zeichen gestörter interzellulärer Kommunikation.
In konditionellen CAR Knockout Tieren führte die Infektion mit CVB3 im Gegensatz zu CVB3-infizierten Wildtyp Kontrolltieren zu keinen pathologischen Veränderungen oder eine Erhöhung von Entzündungsmarkern. Die kontraktile Funktion des CVB3-infizierten Knockout Herzen war erhalten.
Um mögliche unerwünschte Konsequenzen aus dem Verlust von CAR zu untersuchen, wurde eine umfassende kardiale Phänotypisierung durchgeführt, die AV-block im Knockout-Herzen zeigte. Der zugrunde liegende Mechanismus betrifft die Interaktion von Tight- und Gap-Junctions mit veränderter Expression und Lokalisierung von Connexinen, sowie die interzelluläre Kommunikation zwischen CAR-Knockout Kardiomyzeten.
CAR ist essentiell für eine normale Embryonalentwicklung und kardiale Funktion. Das CAR-Knockout-Modell bietet einerseits den ersten genetischen Hinweis für eine Rolle von CAR als Virusrezeptor in vivo und belegt andererseits die Relevanz von direkter Virus-vermittelter Symptomatik gegenüber einer sekundären autoimmun- Komponente in CVB3-induzierten Herzerkrankungen. Damit ist CAR ein potentielles therapeutisches Target in der Prävention und Behandlung von viraler Myokarditis.
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| Abstract (eng): |
| The coxsackievirus and adenovirus receptor (CAR) is a type I transmembrane protein involved in virus uptake and the maintenance of cell-cell contacts. Coxsackievirus B3 (CVB3) infections are frequent causes of human acute myocarditis, often resulting in chronic cardiomyopathy that may progress into terminal heart failure. The coxsackievirus and adenovirus receptor (CAR) is involved in virus uptake into various cell types and has therefore been suggested as a therapeutic target to prevent or treat CVB3 induced diseases.
The complete CAR-knockout was embryonic lethal at midgestation with cardiac malformation. Connexin expression was decreased in the knockout, suggesting an abnormal cell-cell communication secondary to the loss of CAR.
The role of CAR in murine viral myocarditis was investigated using the inducible CAR-knockout infected with CVB3. Unlike control animals exposed to CVB3, the cardiac inducible knockout mice did not exhibit structural changes such following CVB3 infection, or increased production of markers of inflammation, and severe contractile dysfunction.
To evaluate possible adverse effects that might result from CAR deficiency, we implemented a detailed cardiac phenotyping protocol and found that CAR deficient animals developed AV nodal block. The underlying mechanism relates to the crosstalk of tight and gap junctions with altered expression and localization of connexins that affect the communication between CAR knockout cardiomyocytes.
Thus, CAR is essential for embryonic development and normal cardiac function. The CAR-knockout does not only provide the first genetic evidence to establish CAR as the CVB3 receptor in vivo, but furthermore demonstrates the relevance of direct virus-mediated pathology versus a secondary autoimmune component in CVB3 induced heart disease. Our data suggest that CAR is a suitable target to help prevent and treat viral myocarditis.
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