| Autor(en): |
Karl Köchert |
Titel: |
From high-dimensional data to disease mechanisms – NOTCH signaling in Hodgkin Lymphoma |
| Gutachter: |
Harald Saumweber; Georg Lenz; Joachim Selbig |
| Erscheinungsdatum: |
31.03.2011 |
| Volltext: |
pdf
(urn:nbn:de:kobv:11-100185045)
|
| Fachgebiet(e): |
Biowissenschaften, Biologie |
| Schlagwörter (ger): |
Hodgkin Lymphom, NOTCH, Mastermind-like, Peptid-Inhibitor |
| Schlagwörter (eng): |
Hodgkin Lymphoma, NOTCH, Mastermind-like, Peptide-Inhibitor |
| Einrichtung: |
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Lizenz: |
|
| Zitationshinweis: |
Köchert, Karl:
From high-dimensional data to disease mechanisms – NOTCH signaling in Hodgkin Lymphoma;
Dissertation,
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 31.03.2011, urn:nbn:de:kobv:11-100185045
|
Metadatenexport:
 Um
den gesamten Metadatensatz im Endnote- oder
Bibtex-Format zu speichern,
klicken Sie bitte auf den entsprechenden Link.
|
Endnote
Bibtex
|
| print on demand:
Wenn
Sie auf dieses Icon klicken, können Sie
ein Druckexemplar dieser Publikation bestellen.
|
|
| Diese Seite taggen:
Diese
Icons führen auf so genannte Social-Bookmark-Systeme, auf denen Sie
Lesezeichen anlegen, persönliche Tags vergeben und Lesezeichen anderer Nutzer
ansehen können.
|
|
| Abstract (ger): |
| Die aberrante Aktivierung des NOTCH Signalweges trägt entscheidend
zu verschiedensten malignen Erkrankungen im Menschen bei. Basierend auf der Analyse
von hochdimensionalen Microarray-Datensätzen von klassischen Hodgkin Lymphoma
Fällen und nicht-Hodgkin Fällen, haben wir eine Hodgkin Lymphoma-spezifische NOTCH
Signatur identifiziert. Diese wird von dem essentiellen NOTCH-Koaktivator Mastermindlike
2 (MAML2) signifikant dominiert. Auf der Grundlage dieses Resultates haben wir
die Rolle von MAML2 im Kontext des Hodgkin Lymphoma-spezifischen, aberrant regulierten
NOTCH Signalweges weiter untersucht. Die signifikante Überexpression von
MAML2 im Hodgkin Lymphom konnte in verschiedenen Hodgkin Lymphom Zelllinien
und auch durch die immunhistochemische Analyse von primären Hodgkin Lymphom
Fällen verifiziert werden. Mit Hilfe des Knockdowns von MAML2 bzw. der Inhibition
des NOTCH Signalweges durch die Verwendung einer kompetitiv, dominant-negativ
wirkenden, trunkierten Variante von MAML1 konnte daraufhin gezeigt werden, dass
die Überexpression von MAML2 der limitierende Faktor für die Hodgkin Lymphomaspezifische,
pathologische Deregulation des NOTCH Signalweges ist. Die MAML2-
vermittelte Überaktivierung des NOTCH Signalweges ist darüber hinaus essentiell für
die Proliferation von Hodgkin Lymphom Zelllinien und die aberrante Expression der
NOTCH Zielgene HES7 und HEY1. Das konstitutive Vorhandensein von aktiviertem,
intrazellulären NOTCH1 in Hodgkin Lymphom Zelllinien impliziert darüber hinaus,dass der Signalweg im Hodgkin Lymphom zellautonom aktiviert ist.
In dieser Arbeit wird damit ein neuer, pathologisch hochwirksamer Mechanismus der
NOTCH Signalweg-Deregulation aufgedeckt. |
| Abstract (eng): |
| Inappropriate activation of the NOTCH signaling pathway, e.g. by activating mutations,
contributes to the pathogenesis of various human malignancies. Using a bottom
up approach based on the acquisition of high–dimensional microarray data of classical
Hodgkin lymphoma (cHL) and non-Hodgkin B cell lymphomas as control, we identify a
cHL specific NOTCH gene-expression signature dominated by the NOTCH co-activator
Mastermind-like 2 (MAML2). This set the basis for demonstrating that aberrant expression
of the essential NOTCH co-activator MAML2 provides an alternative mechanism
to activate NOTCH signaling in human lymphoma cells. Using immunohistochemistry
we detected high-level MAML2 expression in several B cell-derived lymphoma types,
including cHL cells, whereas in normal B cells no staining for MAML2 was detectable.
Inhibition of MAML protein activity by a dominant negative form of MAML or by
shRNAs targeting MAML2 in cHL cells resulted in down-regulation of the NOTCH target
genes HES7 and HEY1, which we identified as overexpressed in cHL cells, and in
reduced proliferation. In order to target the NOTCH transcriptional complex directly
we developed short peptide constructs that competitively inhibit NOTCH dependent
transcriptional activity as demonstrated by NOTCH reporter assays and EMSA analyses.
We conclude that NOTCH signaling is aberrantly activated in a cell autonomous
manner in cHL. This is mediated by high-level expression of the essential NOTCH coactivator
MAML2, a protein that is only weakly expressed in B cells from healthy donors.
Using short peptide constructs we moreover show, that this approach is promising in regard to the development of NOTCH pathway inhibitors that will also work in NOTCH
associated malignancies that are resistant to
-secretase inhibition. |
Zugriffsstatistik:
Die Daten für die Zugriffsstatistik der einzelnen Dokumente
wurden aus den durch AWStats aggregierten Webserver-Logs erstellt.
Sie beziehen sich auf den monatlichen Zugriff auf den Volltext sowie
auf die Startseite. Die Zugriffsstatistik wird nicht standardisiert erfasst und kann maschinelle Zugriffe enthalten.
Bei Formatversionen eines Dokuments, die aus mehreren Dateien bestehen
(insbesondere HTML), wird jeweils der monatlich höchste Zugriffswert
auf eine der Dateien (Kapitel) des Dokuments angezeigt.
Um die detaillierten Zugriffszahlen zu sehen,
fahren Sie bitte mit dem Mauszeiger
über die einzelnen Balken des Diagramms.
|
  | | | | | | | | | | | | | | | | | | | Jun
11 | Jul
11 | Aug
11 | Sep
11 | Oct
11 | Nov
11 | Dec
11 | Feb
12 | Apr
12 | May
12 | Jun
12 | Jul
12 | Aug
12 | Sep
12 | Oct
12 | Nov
12 | Dec
12 | Jan
13 | Apr
13 |
| Monat | Jun
11 | Jul
11 | Aug
11 | Sep
11 | Oct
11 | Nov
11 | Dec
11 | Feb
12 | Apr
12 | May
12 | Jun
12 | Jul
12 | Aug
12 | Sep
12 | Oct
12 | Nov
12 | Dec
12 | Jan
13 | Apr
13 | | Startseite | 3 | 6 | 2 | 5 | | 3 | 1 | 1 | | | 2 | 9 | 7 | | | | | 1 | 10 | | PDF | 3 | 6 | 4 | 5 | 2 | 12 | 4 | 17 | 5 | 5 | 9 | 14 | 10 | 14 | 2 | 9 | 5 | 13 | 20 |
Gesamtzahl der Zugriffe seit Jun 2011: - Startseite – 50 (2.63 pro Monat)
- PDF – 159 (8.37 pro Monat)
|
