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Dissertation

Autor(en): Sebastian Banhart
Titel: Exploitation of host cellular pathways by Chlamydia trachomatis
Gutachter: Thomas F. Meyer; Thomas Sommer; Andreas Herrmann
Erscheinungsdatum: 11.01.2012
Volltext: pdf (urn:nbn:de:kobv:11-100198133)
Fachgebiet(e): Biowissenschaften, Biologie
Schlagwörter (ger): Apoptose, Chlamydia trachomatis, Lipide, Tarp, SH2/SH3-Interaktionen, SHC1, MAPK-Signaltransduktion, MALDI-TOF, Cardiolipin, cPLA2
Schlagwörter (eng): apoptosis, Chlamydia trachomatis, MAPK signaling, lipids, Tarp, SH2/SH3 interactions, SHC1, MALDI-TOF, cardiolipin, cPLA2
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
Lizenz: Namensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung (CC BY NC ND)
Zitationshinweis: Banhart, Sebastian: Exploitation of host cellular pathways by Chlamydia trachomatis; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 11.01.2012, urn:nbn:de:kobv:11-100198133
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Abstract (ger):
Wie auch andere bakterielle Pathogene überträgt C. trachomatis Effektorproteine in die Wirtszelle, um deren Funktionen zu manipulieren. Das während der Invasion sekretierte Effektorprotein Tarp besitzt N-terminale SH2-Bindungsstellen und eine C-terminale SH3-Bindungsstelle für die Interaktion mit Wirtszellproteinen. Zur Bestimmung dieser Interaktionen wurden Protein-Microarrays mit nahezu alle humanen SH2- und SH3-Domänen verwendet. Zahlreiche neue Interaktionen wurden detektiert, wobei das Adaptorprotein SHC1 eine der stärksten SH2-abhängigen Interaktionen mit Tarp zeigte. Mittels Transkriptionsanalyse SHC1-abhängiger Genregulation während der Infektion konnten Gene identifiziert werden, welche an der Apoptose- und Zellwachstumskontrolle beteiligt sind. Infizierte Wirtszellen mit SHC1-Knockdown wiesen eine erhöhte Apoptoserate nach Stimulation mit TNF-alpha auf. Diese Ergebnisse offenbaren eine wichtige Rolle von SHC1 im Kontext des frühen, Chlamydien-induzierten Wirtszellüberlebens und deuten darauf hin, dass Tarp als vielseitige Signaltransduktionsplattform dient. Um Wirtszelllipide aufzunehmen, nutzt C. trachomatis Transportrouten der Wirtszelle und modifiziert Lipide bei der Aufnahme. Zur Bestimmung der Lipidzusammensetzung der Wirtszelle wurde diese mittels MALDI-TOF-Massenspektrometrie analysiert. Dabei hatte die Infektion den stärksten Einfluss auf Phosphatidylinoslitol (PI)- und Cardiolipin (CL)-Spezies. Des Weiteren konnten im Infektionsverlauf PI- und CL-Spezies mit einem Massenunterschied von 14 Da detektiert werden, was auf verzweigtkettige Fettsäurereste chlamydialen Ursprungs und eine Beteiligung der cytosolischen Phospholipase A2 (cPLA2) hindeutet. Entsprechend zeigten infizierte Zellen mit einem Knockdown von cPLA2 oder der Cardiolipinsynthase 1 eine signifikant reduzierte Bildung infektiöser Bakterien. Dies unterstreicht die Bedeutung von CL und einer funktionellen Nährstoffversorgung für die erfolgreiche Vermehrung von C. trachomatis.
Abstract (eng):
Like many bacterial pathogens, C. trachomatis translocates effector proteins into the host cell to manipulate host cell functions. The early phase effector protein Tarp harbors N-terminal SH2 binding sites and a C-terminal SH3 binding site for the interaction with host cell proteins. To assess these interactions, protein microarrays comprising virtually all human SH2 and SH3 domains were used. Numerous novel interactions were discovered, while the adaptor protein SHC1 was among Tarp’s strongest SH2-dependent interaction partners. Transcriptome analysis of SHC1-dependent gene regulation during infection indicated that SHC1 regulates apoptosis- and growth-related genes. SHC1 knockdown sensitized infected host cells to TNF-alpha-induced apoptosis. These findings reveal a critical role for SHC1 in early Chlamydia-induced cell survival and suggest that Tarp functions as an important multivalent signaling hub. To acquire host-derived lipids, C. trachomatis hijacks cellular trafficking pathways and modifies lipids during the acquisition. To assess infection-dependent changes of the host cell lipid composition, cells were analyzed by MALDI-TOF mass spectrometry. Phosphatidylinositol (PI) and cardiolipin (CL) levels were most prominently influenced by C. trachomatis infection. Furthermore, PI and CL species with a 14 Da mass difference were detected during the course of infection, indicating the presence of Chlamydia-derived branched chain fatty acids and a role of cytosolic phospholipase A2 (cPLA2) in this process. Accordingly, infection of cPLA2 or cardiolipin synthase 1 knockdown cells resulted in a significantly reduced formation of infectious particles. These data demonstrate the importance of cardiolipin and a functional nutrient supply for the successful propagation of C. trachomatis.
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