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Dissertation

Autor(en): Berit Eyrich
Titel: Untersuchungen zur Biotransformation neuer substituierter Piperidylbenzilate
Gutachter: B. Göber; H.-H. Borchert; R. Stößer
Erscheinungsdatum: 31.05.2002
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10069680)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10016970)
Fachgebiet(e): Chemie
Schlagwörter (ger): Biomimetik, Benzilsäurederivate, Metabolismus, Lactame
Schlagwörter (eng): metabolism, biomimetic, benzilic acid derivatives, lactams
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
Zitationshinweis: Eyrich, Berit: Untersuchungen zur Biotransformation neuer substituierter Piperidylbenzilate; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 31.05.2002, urn:nbn:de:kobv:11-10016970
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Abstract (ger):
Der Einsatz basischer substituierter Benzilsäureester mit einer dualistischen anticholinergen und dopaminergen Wirksamkeit als potentielle Antiparkinsonika wird zur Zeit untersucht und diskutiert. Dabei spielen die Kenntnisse der Biotransformation dieser Verbindungen eine große Rolle für deren Beurteilung. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Metabolisierung von ausgewählten Benzilaten in der Ratte. Dazu wurden vier verschiedene Derivate ausgewählt: (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 3,4-dimethoxybenzilat (1), (R,S)-N-Methyl-3-piperidyl 3,4-dimethoxybenzilat (2), N-Methyl-4-piperidyl 3,3'-dimethoxybenzilat (3), (R,S)-N-Methyl-3-piperidyl 3,3'-dimethoxybenzilat (4). Nach Aufarbeitung von Urin und Kot erfolgte die Charakterisierung der Metabolite mittels DC, HPLC und UV. Die wichtigste Methode zur Identifizierung stellte die MS dar, die auch in Kopplung mit der GC Anwendung fand. Durch NMR-spektroskopische Untersuchungen gelang der Nachweis der in p-Stellung erfolgten aromatischen C-Oxigenierung. Im Körper traten eine Reihe von Funktionalisierungsreaktionen auf: Esterspaltung, aromatische C-Oxigenierung, O-Dealkylierung, N-Dealkylierung, Lactamisierung, N-Oxidation, Benzophenonbildung und die Methylierung und Glucuronidierung/Sulfatierung phenolischer Derivate. Alle diese Veränderungen wurden in ihrer Vielfalt das erste Mal bei einzelnen Benzilaten beobachtet. Für die 3,4-Dimethoxyester stellten die C-Oxigenierung und bei 2 zusätzlich die Esterspaltung die Hauptabbauwege dar. Bei den 3,3'-Dimethoxyderivaten traten die O-Dealkylierung und ebenfalls die Esterspaltung in den Vordergrund. Die Entstehung der Lactame bei der Metabolisierung konnte durch Vergleich mit synthetisierter Referenzsubstanz nachgewiesen werden. Bei der Gegenüberstellung des Metabolitenspektrums mit den Ergebnissen der biomimetischen Umsetzungen von 1, 2 und 3 konnte eine Übereinstimmung in der Bildung von Benzilsäure (Esterspaltung), N-Oxid, N-dealkyliertem Ester und Benzophenon gezeigt werden, allerdings konnte dieses chemische in vitro-Testsystem nicht als Modell für C-Oxigenierungsreaktionen, O-Dealkylierung und Lactamisierung dienen.
Abstract (eng):
The suitability of basic substituted benzilic esters with partially available dualistic anticholinergic and dopaminergic properties is examined and discussed for the treatment of Parkinson disease recently. The knowledge of the biotransformation is important for the evaluation of these substances. Purpose of the present thesis was the investigation of the metabolism of some selected benzilates in rats. Therefore four different derivatives were chosen: (R,S)-N-Methyl-4-piperidyl 3,4-dimethoxybenzilate (1), (R,S)-N-Methyl-3-piperidyl 3,4-dimethoxybenzilate (2), N-Methyl-4-piperidyl 3,3'-dimethoxybenzilate (3), (R,S)-N-Methyl-3-piperidyl 3,3'-dimethoxybenzilate (4). After purification of urine and faeces, the characterization of the metabolites was determined by TLC, HPLC and UV. MS, also coupled with GC, represented the most important method for identification. The evidence for aromatic oxygenation in p-position was succeeded by NMR-spectroscopy. Several metabolic processes appeared: ester cleavage, aromatic C-oxygenation, O-dealkylation, N-dealkylation, formation of lactam, N-oxidation, oxidation to benzophenone and the methylation and glucuronidation/sulphatation of phenolic derivatives. All these multiple reactions were observed at single benzilates for the first time. C-Oxygenation represented the main decomposition way for the 3,4-dimethoxy esters and, additionally, ester cleavage for 2. O-Dealkylation and ester cleavage were the important reactions of metabolism of the 3,3'-dimethoxy derivatives. The formation of lactams as metabolites could be verified by comparison to synthesized reference substances. In comparison to the metabolic pathways, the results of the biomimetic examinations of 1, 2 and 3 show agreement in the formation of benzilic acids (ester cleavage), N-oxides, N-dealkylated esters and benzophenones. But this chemical method can't be used as modell for C-oxygenation, O-dealkylation and lactamisation.
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Generiert am 31.07.2014, 11:28:42