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Dissertation

Autor(en): Christoph Schröder
Titel: Selektive Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme als humanes Modell für orthostatische Intoleranz
Gutachter: David Robertson; Friedrich C. Luft; Johannes Mann
Erscheinungsdatum: 20.01.2003
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10018795)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10018804)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Autonomes Nervensystem, Orthostatische Intoleranz, Noradrenalin-Transporter, Synkope
Schlagwörter (eng): autonomic nervous system, orthostatic intolerance, norepinephrine transporter, syncope
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Schröder, Christoph: Selektive Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme als humanes Modell für orthostatische Intoleranz; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 20.01.2003, urn:nbn:de:kobv:11-10018804
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Abstract (ger):
Hintergrund. Untersuchungen bei Patienten mit funktionellen Mutationen des Noradrenalin-Transporter-Gens deuten darauf hin, dass eine verminderte Noradrenalin-Wiederaufnahme zur Pathophysiologie der idiopathischen Orthostatischen Intoleranz beitragen kann. Methoden. In einer doppeltblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie wurden die kardiovaskulären Effekte einer selektiven pharmakologischen Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung (2x 8 mg Reboxetin p.o.) bei gesunden Testpersonen untersucht. In der ersten Teilstudie (n=23) wurden autonome Funktionstests und eine Kipptischuntersuchung durchgeführt. Herzfrequenz, Blutdruck und zerebrale Blutflussgeschwindigkeit wurden dabei kontinuierlich nicht-invasiv gemessen. Herzzeitvolumen und peripherer Widerstand wurden impedanzkardiografisch bestimmt. In einer zweiten Teilstudie (n=10) wurde der Effekt akuter selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung auf die Sensitivität gegenüber blutdruckwirksamer Pharmaka getestet. Dafür wurden steigende intravenöse Dosen von Phenylephrin, Isoproterenol und Nitroprussid gegeben und die Änderungen von Blutdruck und Herzfrequenz in individuellen Dosis-Wirkungskurven bestimmt. Ergebnisse. Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung waren Herzfrequenz und Blutdruck im Liegen erhöht. Während der Kipptischuntersuchung führte die Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung zu einer deutlich gesteigerten Herzfrequenz (120+/-3 /min vs. 83+/-3 /min unter Placebo, p<0.001). Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung musste die Kipptischuntersuchung seltener und später abgebrochen werden, es traten weniger vasovagale Reaktionen auf. Die Blutdruckreaktion auf isometrische Muskelanspannung (Handgrip-Test) und Kältereiz (Cold Pressor-Test) wurde durch Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung vermindert. Die Sensitivität gegenüber blutdrucksteigernden und blutdrucksenkenden Pharmaka wurde durch Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung dagegen erhöht. Schlussfolgerungen. Akute Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung führt bei Gesunden zu kardiovaskulären Reaktionen, wie sie bei Patienten mit Orthostatischer Intoleranz gefunden werden. Die Ergebnisse legen nahe, dass Störungen in der Wiederaufnahme von Noradrenalin zur Pathophysiologie kardiovaskulärer Erkrankungen beitragen können. Die selektive Blockade des Noradrenalin-Transporters könnte als neuer Behandlungsansatz bei vasovagalen Synkopen in Frage kommen.
Abstract (eng):
Background. Observations in patients with functional mutations of the norepinephrine transporter (NET) gene suggest that impaired norepinephrine uptake may contribute to idiopathic orthostatic intolerance. Methods. In a double-blind, placebo-controlled, and randomized crossover study we investigated the cardiovascular effects of acute selective pharmacological inhibition of the norepinephrine transporter (2x 8mg reboxetine p.o.) on healthy volunteers. Autonomic function test and a graded head-up tilt test were performed (n=23). Heart rate, blood pressure and cerebral blood flow velocity were measured non-invasively and continuously. Cardiac output and peripheral resistance were measured by impedance cardiography. In a smaller subset of volunteers (n=10) we also investigated the effects of acute inhibition of the Norepinephrine transporter on the sensitivity to pressor and depressor agents. Therefore, increasing doses of phenylephrine, isoproterenol, and nitroprusside were administered intravenously and individual dose-response-curves were plotted. Results. Norepinephrine reuptake inhibition increased both, supine heart rate and blood pressure. During head-up tilt, heart rate was profoundly increased with norepinephrine reuptake inhibition (120+/-3 /min vs. 83+/-3 /min with placebo, p<0.001). With norepinephrine reuptake inhibition fewer vasovagal reactions occurred during head-up tilt and volunteers were able to withstand the orthostatic stress for a longer time. The pressor effects of isometric contraction (hand grip test) and cold exposure (cold pressor test) were attenuated with norepinephrine reuptake inhibition. Contrastingly, the sensitivity to both, pressor and depressor agents, was augmented with norepinephrine reuptake inhibition. Conclusions. In healthy volunteers, acute selective norepinephrine reuptake inhibition leads to changes in cardiovascular regulation, resembling common findings in orthostatic intolerance. Our results indicate that dysfunction in norepinephrine reuptake can contribute to the pathophysiology of cardiovascular diseases. Finally, selective inhibition of norepinephrine reuptake may serve as a new treatment for patients with recurrent vasovagal syncope.
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Generiert am 30.09.2014, 13:57:03