| Autor(en): |
Christian Henneberger |
Titel: |
Neurotrophinerge Modulation der GABAergen Hemmung im Colliculus superior der Maus |
| Gutachter: |
R. Grantyn; H. Kettenmann; R. Menzel |
| Erscheinungsdatum: |
03.11.2003 |
| Volltext: |
pdf
(urn:nbn:de:kobv:11-10020000)
|
| Fachgebiet(e): |
Medizin |
| Schlagwörter (ger): |
Maus, BDNF, GABA, Colliculus superior |
| Schlagwörter (eng): |
mouse, BDNF, GABA, superior colliculus |
| Einrichtung: |
Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité |
| Zitationshinweis: |
Henneberger, Christian:
Neurotrophinerge Modulation der GABAergen Hemmung im Colliculus superior der Maus;
Dissertation,
Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 03.11.2003, urn:nbn:de:kobv:11-10020000
|
Metadatenexport:
 Um
den gesamten Metadatensatz im Endnote- oder
Bibtex-Format zu speichern,
klicken Sie bitte auf den entsprechenden Link.
|
Endnote
Bibtex
|
| print on demand:
Wenn
Sie auf dieses Icon klicken, können Sie
ein Druckexemplar dieser Publikation bestellen.
|
|
| Diese Seite taggen:
Diese
Icons führen auf so genannte Social-Bookmark-Systeme, auf denen Sie
Lesezeichen anlegen, persönliche Tags vergeben und Lesezeichen anderer Nutzer
ansehen können.
|
|
| Abstract (ger): |
| Das Ziel dieser Arbeit war es, die Modulation der GABAergen
synaptischen Transmission in den visuellen Schichten des
Colliculus superior der Maus durch das Neurotrophin BDNF zu
charakterisieren. Hierzu wurden bdnf+/+ und -/- Mäuse kurz vor und
nach der Augenöffnung in einer die Morphologie erhaltenden
Schnittpräparation elektrophysiologisch und molekularbiologisch
untersucht.
Das Fehlen von BDNF veränderte das Präparat hinsichtlich
Neurondichte und -größe nicht. Ebenso blieben der
Membranwiderstand und die Ganzzellkapazität unbeeinflusst von der
chronischen Abwesenheit von BDNF. Im Gegensatz dazu zeigten sich
deutliche funktionelle Defizite im Entladungsverhalten und in der
GABAergen Hemmung. Durch Registrierung von Aktionspotentialen
wurde demonstriert, dass BDNF für die Aufrechterhaltung der
Netzwerkaktivität erforderlich ist. Durch Applikation eines
GABAA-Rezeptor-Inhibitors konnte die Suppression der GABAergen
Hemmung durch BDNF als zugrunde liegender Mechanismus aufgedeckt
werden. Daraufhin durchgeführte Ganzzellableitungen bestätigten
dies und legten einen postsynaptischen, TrkB-vermittelten
Mechanismus der BDNF-Wirkung nahe. Es war möglich, den Einfluss
der chronischen Abwesenheit von BDNF durch akute lokale
Superfusion von BDNF vollständig aufzuheben. Die ausschließlich
postsynaptische Blockade der PKC reichte aus, dies zu verhindern.
Hierdurch wird unterstrichen, dass in diesem Präparat der
Angriffspunkt von BDNF an der GABAergen Synapse auf der
postsynaptischen Seite liegt.
Um den genauen Wirkungsmechanismus von BDNF an der GABAergen
Synapse zu beleuchten, wurde die mRNA-Expression der
GABAA-Rezeptor-Untereinheiten alpha 1-3 untersucht. Diese ist in
Anwesenheit von BDNF höher. Demzufolge sollte eine reduzierte
Expression dieser Untereinheiten in bdnf-/- Tieren zu einer
verringerten Rezeptoranzahl und somit zur Sättigung
postsynaptischer Rezeptoren führen. Durch die Analyse von
Amplitude und Kinetik GABAerger IPSC und die Applikation von
Zolpidem wurde dies bestätigt. Demnach führt die Abwesenheit von
BDNF zur Aufregulation der GABAergen Inhibition, obwohl die
Rezeptorzahl in der Postsynapse wahrscheinlich niedriger ist. Als
zentraler Mechanismus der akuten BDNF-Wirkung kommt deshalb am
ehesten eine PKC-vermittelte Phosphorylierung und nachfolgende
Veränderung des Desensitisierungsverhaltens in Betracht. Außerdem
muss an eine Reduktion der Öffnungswahrscheinlichkeit oder der
Leitfähigkeit des Rezeptors gedacht werden.
Unmittelbar vor der Augenöffnung hatte die BDNF-Defizienz
keinerlei Einfluss auf die GABAerge Hemmung. Es ist also davon
auszugehen, dass BDNF im CS erst nach der Augenöffnung eine
wesentliche Rolle in der Modulation der GABAergen Synapsen und
damit in der Kontrolle der Netzwerkaktivität spielt. Dies steht in
Einklang mit der Vorstellung, dass sowohl Translation und
Freisetzung als auch Transport von BDNF durch neuronale Aktivität
reguliert werden.
Der Ablauf der neurotrophinergen Regulation im Colliculus superior
stellt sich wie folgt dar: Durch Aktivation colliculärer
Afferenzen wird BDNF vermehrt freigesetzt. BDNF reduziert nun
zunächst über die Modulation von Rezeptoreigenschaften die
GABAerge Hemmung und disinhibiert die Netzwerkaktivität.
Längerfristig kommt es über eine vermehrte Expression von
GABAA-Rezeptor-Untereinheiten zum Anstieg der Rezeptorzahl, damit
zur Wiederherstellung der GABAergen Hemmung und letztlich zu einer
Reduktion der Netzwerkaktivität.
BDNF ist also in der kritischen Zeitperiode der Augenöffnung, wenn
das Mustersehen einsetzt, ein wichtiger Faktor in der Regulation
neuronaler Aktivität. |
| Abstract (eng): |
| The aim of the study was to characterise the influence of the
neurotrophin BDNF on the GABAergic synaptic transmission in the
visual layers of the mouse superior colliculus. Acute slices
prepared from bdnf+/+ and -/- mice shortly before and after eye
opening were employed in the experiments.
The absence of BDNF altered neither the density or size of
neurons nor their membrane resistance or whole cell capacity.
However, registration of action potentials revealed a decreased
firing rate in the absence of BDNF. Stronger disinhibition induced
by application of a GABAA receptor blocker suggested an enhanced
GABAergic inhibition as an underlying mechanism. This assumption
was confirmed by performing whole cell experiments. Further analysis
indicated a postsynaptic enhancement of GABAergic synaptic
transmission in the absence of BDNF. In bdnf+/+ slices, blockade
of BDNF signalling through the TrkB receptor strengthened
GABAergic synaptic transmission. Contrariwise, superfusion of
exogenous BDNF in bdnf-/- suppressed GABAergic synaptic
transmission. An exclusively postsynaptic block of the PKC abolished
the effect of BDNF application. Therefore, a BDNF
induced, TrkB mediated, PKC dependent suppression of the
GABAergic synaptic transmission at the postsynaptic site can be
assumed.
To further elucidate the mechanism of BDNF action the expression of
the GABAA receptor subunits alpha 1-3 mRNA was studied. In the
presence of BDNF an elevated expression was observed. A lower
expression of these subunits in bdnf-/- slices could result in a
reduced number of GABAA receptors. During synaptic transmission
they may become saturated. Two observations support
this idea: In bdnf-/- slices application of Zolpidem does not
induce an increase of GABAergic IPSC amplitude as present in bdnf+/+
slices. Amplitude and decay kinetics of GABAergic IPSCs correlate
in bdnf-/- but not +/+ slices.
Therefore, absence of BDNF may strengthen GABAergic
synaptic transmission although mediated by a reduced
number of postsynaptic receptors. A BDNF induced PKC dependent
receptor phosphorylation followed by a change in receptor
desensitisation is most likely the underlying mechanism.
Nevertheless, a reduction of the receptor opening probability or a
reduced receptor conductance have to be considered as well.
Shortly before eye opening BDNF deficiency had no impact on
GABAergic inhibition. In accordance with the general idea that
expression and release of BDNF is activity dependent, this finding
suggests that BDNF controls network activity by modulating GABAergic
synaptic transmission only after eye opening.
Taken together, the following sequence of BDNF action in the
superior colliculus during eye opening can be proposed: Activation
of collicular inputs triggers an increased BDNF release. BDNF
suppresses GABAergic synaptic transmission leading to a
disinhibition of network activity. Later, the increased expression
of GABAA receptor subunits by prolonged BDNF release results in an
increased GABAA receptor number, the recovery of the GABAergic
inhibition and finally a gently tuned network activity.
In summary, BDNF constitutes a major regulator of neuronal activity
in the critical period of eye opening marking the transition to
pattern vision. |
Zugriffsstatistik:
Die Daten für die Zugriffsstatistik der einzelnen Dokumente
wurden aus den durch AWStats aggregierten Webserver-Logs erstellt.
Sie beziehen sich auf den monatlichen Zugriff auf den Volltext sowie
auf die Startseite. Die Zugriffsstatistik wird nicht standardisiert erfasst und kann maschinelle Zugriffe enthalten.
Bei Formatversionen eines Dokuments, die aus mehreren Dateien bestehen
(insbesondere HTML), wird jeweils der monatlich höchste Zugriffswert
auf eine der Dateien (Kapitel) des Dokuments angezeigt.
Um die detaillierten Zugriffszahlen zu sehen,
fahren Sie bitte mit dem Mauszeiger
über die einzelnen Balken des Diagramms.
|
  | | | | | | | | | | | | | | | | | | | Jun
11 | Jul
11 | Aug
11 | Sep
11 | Oct
11 | Nov
11 | Dec
11 | Feb
12 | Apr
12 | May
12 | Jun
12 | Jul
12 | Aug
12 | Sep
12 | Oct
12 | Nov
12 | Dec
12 | Jan
13 | Apr
13 |
| Monat | Jun
11 | Jul
11 | Aug
11 | Sep
11 | Oct
11 | Nov
11 | Dec
11 | Feb
12 | Apr
12 | May
12 | Jun
12 | Jul
12 | Aug
12 | Sep
12 | Oct
12 | Nov
12 | Dec
12 | Jan
13 | Apr
13 | | Startseite | 2 | 6 | 2 | 4 | 1 | 4 | 3 | 1 | | | 6 | 4 | | | | | | 3 | | | PDF | 3 | 9 | 1 | 43 | 8 | 13 | 10 | 14 | 10 | 14 | 10 | 12 | 5 | 14 | 10 | 20 | 7 | 27 | 16 |
Gesamtzahl der Zugriffe seit Jun 2011: - Startseite – 36 (1.89 pro Monat)
- PDF – 246 (12.95 pro Monat)
|
