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Dissertation

Autor(en): Jan Matthias Hille
Titel: Die Trinukleotid-Expansion des Gens für zelluläre Glutathion-Peroxidase bei Patienten mit sporadischer amyotropher Lateralsklerose
Gutachter: Dietmar Bengel; Stephan Mundlos; Thomas Meyer
Erscheinungsdatum: 22.09.2003
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10020226)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10020233)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Polymorphismus, Amyotrophe Lateralsklerose, Glutathion-Peroxidase, Trinukleotid-Expansion
Schlagwörter (eng): Amyotrophic lateral sclerosis, glutathione-peroxidase, trinucleotid expansion, polymorphism
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Hille, Jan Matthias: Die Trinukleotid-Expansion des Gens für zelluläre Glutathion-Peroxidase bei Patienten mit sporadischer amyotropher Lateralsklerose; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 22.09.2003, urn:nbn:de:kobv:11-10020233
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Abstract (ger):
Trotz intensiver Forschung ist die Ätiologie der sporadischen amyotrophen Lateralsklerose (sALS) weiterhin unbekannt. Zahlreiche Anzeichen deuten allerdings auf eine Mitbeteiligung von oxidativem Streß an der Pathogenese der sALS hin. So fand sich eine verminderte Aktivität der zellulären Glutathion-Peroxidase (GPX-1), eines als Radikalenfänger fungierenden Enzyms, in den Gyrus praecentrales bei sALS-Patienten. Zusätzliche Studien fanden eine Trinukleotid-Expansion des GGG-repeats im 1. Exon des für die GPX-1 kodierenden Gens. Da Trinukleotid-Expansionen bei einer Vielzahl von neurodegenerativen Erkrankungen wie dem Kennedy-Syndrom und der spinozerebellären Ataxie nachgewiesen werden konnten, war das Ziel dieser Arbeit, eine fragliche Mitbeteiligung dieser Trinkukleotid-Expansion der GPX-1 an der Pathogenese der sALS zu klären. Nach Etablierung der Methode bestehend aus einer Kombination von Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus (RFLP) zeigte sich, dass der Genotyp 4*5 bei einer Gruppe von 231 sALS-Patienten signifikant häufiger vertreten war, wohingegen der Genotyp 5*6 in der Kontrollgruppe signifikant überrepräsentiert war. Im Vergleich zu bisher veröffentlichten Ergebnissen ließ sich der Genotyp 4*4 in der Kontrollgruppe signifikant häufiger nachweisen. Ursache hierfür könnte - neben einem tatsächlich erhöhten Risiko, an sALS zu erkranken - der Zusammenhang mit einem C/T-Polymorphismus der GPX-1 sein, der zu einem Austausch von Prolin zu Leucin führt. Die für Leucin kodierende Variante tritt hierbei nur zusammen mit 5 GCG-repeats auf, während die für Prolin kodierende Variante mit dem Auftreten von 4 und 6 GCG-repeats korreliert.
Abstract (eng):
In spite of intensive research efforts the ethiology of sporadic amyotrophic lateral sclerosis (sALS) remains unknown. Various indices indeed suggest an involvement of oxidative stress in the pathogenesis of sALS. Thus a decreased activity of the cellular glutathione peroxidase (GPX-1) in gyrus praecentrales of sALS patients could be detected, an enzym strongly participating in the clearence of free radicals. Additional studies uncovered a trinucleotid expansion of a GCG repeat in the 1st exon of the gene coding for GPX-1. Such trinucleotid expansions play a major role in a variety of neurodegenerative disorders like the Kennedy Syndrom and spinal-cerebellary ataxia. Goal of this work was to disclose a possible involvement of the GCG expansion in the pathogenesis of sALS. Through the successful establishment of the methodology consisting of a combination of polymerase chain reaction (PCR) and restriction fragment length polymorphism (RFLP) we could demonstrate a significant decrease of the genotype 4*5 in a group of 231 sALS patients, whereas the genotype 5*6 was overrepresented in the control group. Compared to hitherto publications we detected an increased occurrence of the 4*4 genotype in the control group. Besides an effective increased risk to contract sALS, the distribution of the GCG-repeat expansion could originate from another C/T polymorphism of GPX-1-gene leading to a substitution of proline with leucine. The leucine coding mutation occurs together with 5 GCG repeats, whereas the proline coding mutant correlates with 4 and 6 GCG-repeats.
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Generiert am 22.12.2014, 19:31:52