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Habilitationsschrift

Autor(en): Michael Höcker
Titel: Differentielle Regulation von Schlüsselgenen der gastralen Säuresekretion durch Gastrin, oxidativen Stress und Helicobacter pylori – Identifikation und Charakterisierung beteiligter Signalwege, Transkriptionsfaktoren und regulatorischer Promotorelemente
Gutachter: M. Kist; P. Malfertheiner
Erscheinungsdatum: 26.03.2002
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10023479)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10023487)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Gastrin, Histidinedekarboxylase Gen, Chromogranin A Gen, Magensäure, Ulkuskrankheit, transgenic Mäuse, oxidativer Streß, Helicobacter pylori
Schlagwörter (eng): oxidative stress, Gastrin, histidine decarboxylase gene, chromogranin A gene, gastric acid, gastroduodenal ulcer disease, transgenic mice, Helicobacter pylori
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Höcker, Michael: Differentielle Regulation von Schlüsselgenen der gastralen Säuresekretion durch Gastrin, oxidativen Stress und Helicobacter pylori – Identifikation und Charakterisierung beteiligter Signalwege, Transkriptionsfaktoren und regulatorischer Promotorelemente; Habilitationsschrift, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 26.03.2002, urn:nbn:de:kobv:11-10023494
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Abstract (ger):
Die transkriptionelle Aktivierung des HDC Gens sowie des Chromogranin A Gens in ECL-Zellen der Magenmucosa repräsentiert einen zentralen Mechanismus der Säureregulation durch Gastrin und scheint ausserdem Bedeutung für die Pathogenese der gastroduodenalen Ulkuskrankheit zu haben. Unsere Untersuchungen identifizieren erstmals die molekularen Mechanismen der Gastrin-abhängigen Regulation beider Gene und definieren die beteiligten Transkriptionsfaktoren, regulatorischen DNA-Elemente und intrazellulären Signalwege. Des weiteren wurde durch transgene Untersuchungen die transkriptionelle Regulation des ChromograninA Gens in vivo bestätigt und die neuroendokrin-spezifische Expression eines 4.8kB-langen CgA-Promotorfragmentes demonstriert. Als pathobiologisch relevante Aktivatoren des HDC Gens konnten oxidativer Stress sowie die H. pylori Infektion identifiziert und hinsichtlich ihrer molekularen Wirkungen auf das Schlüsselgen der Histaminsynthese im Magen charakterisiert werden. Diese Ergebnisse dokumentieren einen potentiellen Mechanismus für die Interaktion beider Stimuli mit den physiologischen Regelkreisen der Magensäureregulation und können durch die Definition neuer molekularer Angriffspunkte möglicherweise zur Entwicklung innovativer Therapieansätze beitragen.
Abstract (eng):
Transcriptional activation of the genes encoding histidine decarboxylase and chromogranin A represents a key mechanism of gastrin-dependent acid regulation and also appears to be involved in the pathogenesis of gastroduodenal ulcer disease. Our results for the first time identify the molecular mechanisms underlying gastrin-dependent activation of both genes, and define the transcription factors, regulatory DNA elements and signal transduction pathways involved in this process. Furthermore, transgenic studies confirmed the principle of gastrin-dependent transcriptional activation of the chromogranin A gene in vivo, and demonstrated neuroendocrine-specific expression of a 4.8kB-CgA promotor fragment. In addition, the pathobiological stimuli oxidative stress and H. pylori were molecularly characterized regarding their activating effects on the key gene of gastric histamine sythesis. These results provide potential mechanisms for the interaction of both stimuli with regulatory circuits of gastric acid secretion, and can probably contribute via definition of new molecular targets to the development of inovative therapeutic strategies.
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Generiert am 02.09.2014, 16:08:50