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Habilitationsschrift

Autor(en): Oliver Ullrich
Titel: Mechanismen protektiver und destruktiver Funktionen der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP-1) bei Zell- und Gewebeschädigungen
Gutachter: K. Unsicker; K. Zilles
Erscheinungsdatum: 01.10.2002
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10023870)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10023885)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Neuroprotektion, Entzündung, Oxidativer Stress, Proteolyse
Schlagwörter (eng): neuroprotection, inflammation, oxidative Stress, proteolysis
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Ullrich, Oliver: Mechanismen protektiver und destruktiver Funktionen der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP-1) bei Zell- und Gewebeschädigungen; Habilitationsschrift, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 01.10.2002, urn:nbn:de:kobv:11-10023885
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Abstract (ger):
Während der letzten Dekade neurobiologischer Forschung wurde deutlich, dass inflammatorische Vorgänge in einem Netwerk nicht-neuronaler und neuronale Zellen wesentlich zur Entstehung und zur Progredienz einiger wichtiger neurodegenerativer Erkrankungen beitragen. Therapeutische Ansätze sollten daher auch auf die Protektion initial überlebender Neurone vor dieser sekundären inflammatorischen Schädigung zielen. Ein wesentlicher Bestandteil dieser sekundären Schädigung besteht aus der Migration von Makrophagen und Mikrogliazellen in die Regionen neuronaler Schädigung, wo sie grosse Mengen an toxischen Zytokinen und Sauerstoffradikalen freisetzen. In einer Makrophagen-ähnlichen Zelllinie, sowie in phagozytierenden Mikrogliazellen wurde eine nukleäres proteolytisches System identifiziert, dass in der Lage war, oxidativ geschädigte Kernproteine zu erkennen und abzubauen. Im Gegensatz zu dem bisherigen Konzept relativer Langlebigkeit der Histonproteine, wurde diese nach oxidativer Schädigung innerhalb von Minuten abgebaut und vom Chromatin entfernt. Dieser schnelle Abbau war von der nicht-kovalenten Interaktion der automodifizierten Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP-1) mit dem 20S Proteasom abhängig. Die PARP-1 wurde somit als ein Signalmolekül zwischen dem Chromatinschaden und der Einleitung einer protektiven Zellantwort charakterisiert, die Mikrogliazellen das Überleben ihres eigenen Aktivierungszustandes ermöglicht. Es zeigte sich, dass dieses PARP-Proteasom-System in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad Makrophagen-ähnlicher Zellen abhängig ist und auch funktionell in die Chemotherapieresistenz humaner Leukämiezellen involviert ist. Darüberhinaus regulierte die PARP-1 auch die Expression des Integrins CD11a durch Interaktion mit dem translozierten NF-kappaB und HMG-I(Y) und dadurch die Migration von Mikrogliazellen zum Ort der neuronalen Schädigung. Diese Ergebnisse machem die PARP-1 zu einem potentiellen Ziel therapeutischer Interventionen zur Verhinderung der destruktiven Migration von Mikrogliazellen, womit eine Protektion initial überlebender Neurone vor weiterer inflammatorischer Schädigung erreicht werden könnte.
Abstract (eng):
During the last decade of neurobiological research, it became clear that inflammatory pathways in the CNS, involving a network of non-neuronal and neuronal cells, are contributing mainly to the onset and progress of several major neurodegenerative diseases. Therapeutic approaches must therefore focus on the protection of initially surviving neurons from this secondary inflammatory damage. One major component of secondary neuronal damage is the migration of macrophages and microglia cells towards the sites of injury where they produce large amounts of toxic cytokines and oxygen radicals. In a macrophage-like cell line and in phagocytosing microglial cells a nuclear proteolytic system was identified, which was able to recognize and degrade oxidatively-damaged nuclear proteins, in particular histones. In contrast to the previous concept of relatively long-living histone proteins, they are rapidly degraded and removed from the chromatin within minutes after oxidative damage. This rapid degradation was dependent on the non-covalent interaction of the 20S proteasome with the automodified poly(ADP-ribose)-polymerase-1 (PARP-1). Therefore, the PARP-1 has been identified as a signal molecule between the detection of a chromatin-damage and a protective cellular response, which enables microglial cells to survive their own activation state. The regulation of this PARP-proteasome-system depends on the differentiation state of macrophage-like cells and is also functionally involved in the chemotherapy-resistance of human leukemia cells. Moreover, PARP-1 regulates the expression of the integrin CD11a by interaction with the translocated NF-kappaB and HMG-I(Y) and therefore microglia migration towards the sites of neuronal injury. These findings renders the PARP as potential target for therapeutic interventions to inhibit destructive microglial migration and therefore to protect initially surviving neurons from inflammatory damage.
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