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Habilitationsschrift

Autor(en): Johann Pratschke
Titel: Der Zusammenhang zwischen Organqualität und spenderspezifischen Risikofaktoren
Gutachter: D. Candinas; K.-W. Jauch
Erscheinungsdatum: 26.06.2003
Volltext: pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10024435)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Transplantation, Hirntod, Organqualität, Vorbehandlung
Schlagwörter (eng): transplantation, Brain death, organ quality, pretreatment
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Pratschke, Johann: Der Zusammenhang zwischen Organqualität und spenderspezifischen Risikofaktoren; Habilitationsschrift, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 26.06.2003, urn:nbn:de:kobv:11-10024435
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Abstract (ger):
Transplantate von nichtverwandten Lebendspendern zeigen unabhängig von der immunologischen Kompatibilität eine signifikant bessere Kurzzeit- und Langzeitfunktion im Vergleich zu Transplantaten von hirntoten Organspendern. Die Tatsache, dass das Überleben von Nierentransplantaten von nichtverwandten Lebendspendern identisch mit dem Organüberleben von verwandten Lebendspendern ist, demonstriert die Bedeutung Antigen-unabhängiger Faktoren und relativiert die Rolle von HLA-Unterschieden. Die Vermutung, dass das unterschiedliche Organüberleben nach Transplantation von Leichen- und Lebendspenderorganen auf pathophysiologischen und weniger auf genetischen Unterschieden beruht, führte zu Untersuchungen funktioneller und struktureller Veränderungen, assoziiert mit unspezifischer Organschädigung. Unsere Untersuchungen zeigten, dass Transplantate sowohl von marginalen Spendern als auch von hirntoten Organspendern zum Zeitpunkt der Entnahme immunologisch aktiviert sind. Somit initiieren oder amplifizieren sie zum Zeitpunkt der Transplantation die Immunantwort des Organempfängers. Das potenziell aktivierte Organ provoziert eine Interaktion zwischen unspezifischen proinflammatorischen Schäden und der zum Zeitpunkt der Reperfusion einsetzenden Immunantwort. Die Trigger dieser Interaktion können Spender-assoziierte Risikofaktoren wie z.B. Alter, Hypertension, Diabetes mellitus oder die systemischen Effekte des Spender-Hirntodes darstellen. Der Hirntod stellt einen Antigen-unabhängigen Leichenspender-spezifischen Risikofaktor dar, der bislang unzureichend berücksichtigt wurde. In nahezu allen experimentellen Studien zu transplantationsrelevanten Fragestellungen dienen junge, gesunde Lebendspendertiere als Organspender, im Gegensatz zur klinischen Situation, in der überwiegend Organe hirntoter Organspender zur Transplantation zur Verfügung stehen. Der hirntote Organspender erleidet typischerweise eine plötzliche, irreversible und ausgeprägte Schädigung des zentralnervösen Systems. In Tiermodellen wurde demonstriert, dass die Funktion und Struktur peripherer Organe durch den Faktor Hirntod signifikant beeinflusst wird und von der Genese des Hirntodes abhängt. In einer Serie experimenteller Arbeiten wurden die Mechanismen der Schädigung und die Auswirkungen des Hirntodes auf die Transplantatqualität sowie auf das Ergebnis nach Transplantation untersucht. Diese Studien trugen wesentlich zum Verständnis des Risikofaktors Hirntod bei. Wir zeigten erstmalig in experimentellen Modellen, dass der Hirntod des Spenders den Ischämie/Reperfusionsschaden sowie die Frequenz und Intensität sowohl der akuten als auch der chronischen Abstossungsreaktion nach allogener Nierentransplantation signifikant beeinflusst. Pathophysiologisch konnte ein Prozess postuliert werden, bei dem der unspezifischen Aktivierung durch den Spender-Hirntod eine verstärkte immunologische Empfängerantwort nach Transplantation folgt. Dieser Mechanismus zeigt die enge Interaktion zwischen Antigen-unabhängigen und -abhängigen Faktoren in der Destruktion des Transplantates. Die vorgestellten experimentellen Ergebnisse werden durch eine Reihe klinischer Untersuchungen bestätigt. Morphologische Untersuchungen nach klinischer Nierentransplantation demonstrieren anhand von Biopsien, dass die Frequenz akuter Abstossungsreaktionen nach Transplantation von Leichennieren im Vergleich zu Lebendspendernieren signifikant höher ist. Eigene klinische Untersuchungen an sequentiellen humanen Leberbiopsien bestätigen ebenfalls die experimentellen Beobachtungen. In einem Konzept der Vorbehandlung des hirntoten Spenders wurden erste experimentelle Therapieansätze zur Optimierung der Spenderorganqualität untersucht. Hierbei zeigten sich vielversprechende Ergebnisse bei der Vorbehandlung mit Steroiden, der Blockade von Adhäsionsmolekülen und der Induktion protektiver Gene. Durch Vorbehandlungsstrategien kann die Organqualität signifikant verbessert werden, jedoch nicht der optimale Organstatus nach Lebendspende erreicht werden. Zur Zeit erfolgt die Evaluierung der Therapieansätze in klinischen Studien. Zusammengefasst trugen unsere Untersuchungen wesentlich zu einem besseren Verständnis der Transplantatqualität bei. Unsere Befunde erklären teilweise die klinische Beobachtung, dass Transplantate von Lebendspendern trotz eines ausgeprägteren MHC-mismatches einen besseren Kurz- und Langzeitverlauf zeigen. Die Definition der durch den Spenderhirntod verursachten Veränderungen sowie deren Therapie ermöglichen eine gezielte Verbesserung der Transplantatqualität und somit des Transplantationsergebnisses.
Abstract (eng):
The ultimate goal in transplantation - to provide long-term treatment for an irreversible process - has not been achieved; the rate of attrition over time has not changed appreciably throughout the entire experience. Although recurrent disease, de novo infections, malignancies and other factors may contribute to late graft deterioration, brain death of the donor remains one of the factors which is not investigated yet. Despite well-characterized functional and morphological changes, the mechanisms leading to chronic rejection remain poorly understood. Its pathophysiology has been conceptualized as stemming from both antigen-dependent and independent risk factors. Whereas immune-mediated events are considered to be primarily responsible for the late graft changes it appears increasingly that the influence of non-immunological events has been underestimated. This concept has been emphasized by recent pooled UNOS data which show that the survival rates of kidneys from living unrelated and one haplotype-matched living related donors are identical despite potentially important differences in genetic relationship with the given recipient. In addition, organs from all living donors demonstrate consistently superior results to those from cadaver sources over both the short-and long-term. Various non-immunological factors which might explain this striking discrepancy include the effects of initial ischemia/reperfusion injury, inadequate functioning nephron mass, viral infections and drug toxicity. Brain death is a rarely considered risk factor uniquely relevant to the cadaver donor, the primary source of solid organs for transplantation. Such individuals have suffered extensive and irreversible central nervous system damage secondary to trauma, hemorrhage or infarction. Multivariate analysis has emphasized that both initial and long-term results of engrafted cadaver organs may be dependent upon donor demographics and the etiology of the central injury. The observation that insults occurring around the time of organ transplantation, regardless of whether they are antigen-dependent or independent, become risk factors for late allograft failure suggests that the long-term changes may be programmed early in the process. It has been conceptualized that the events surrounding brain death, occurring before organ removal, may be important. In addition, non-specific events relating to circumstances surrounding the donor and the perfusion and storage of organs, may initiate an inflammatory response which in turn may acutely increase host immunological activity. We showed that as a consequence, organs from brain-dead donors could experience increased and more severe episodes of acute rejection after transplantation due to increased cytokine expression after brain death induction. This assumption would explain the apparent correlation noted clinically between the effects of initial delayed graft function and acute rejection episodes, as well as the different outcome of organs originating from brain-dead in comparison to living donors. In further experiments we investigated the effects of donor treatment on the outcome and the frequency of acute rejections after kidney transplantation. In summary our experiments partly explaine the observed difference in survival and function between living- and brain-dead donor grafts. Definition and understanding of these potential alterations may suggest therapeutic approaches that could be initiated even before the transplantation procedure itself.
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Generiert am 31.10.2014, 12:43:08