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Dissertation

Autor(en): Michael Miksa
Titel: N-Methyl-D-Aspartat-Antagonisten induzierten apoptotische Zelluntergänge im Gehirn junger Ratten
Gutachter: G. B. Landwehrmeyer; G. F. Hoffmann; H. Ikonomidou
Erscheinungsdatum: 06.04.2004
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10032183)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10032173)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Apoptose, Tier/Ratten, Gehirn/Zytologie/pharmakologische Wirkung/Wachstum & Entwicklung, Dizocilpin-maleat (MK801)/pharmakologische Wirkung, Exzitatorische Neurotransmitter Antagonisten/pharmakologische Wirkung, Immunohistochemie/In-Situ-Nick-End Labeling (TUNEL), Neuronalale Degeneration, Neuronen/Zytologie/pharmakologische Wirkung/Metabolismus, Rezeptoren/N-methyl-D-aspartat/Antagonisten & Inhibitoren/Metabolismus
Schlagwörter (eng): Apoptosis, Animal/Rats, Brain/cytology/drug effects/growth & development, Dizocilpine Maleate (MK801)/pharmacology, Excitatory Amino Acid Antagonists/pharmacology, Immunohisochemistry/In Situ Nick-End Labeling (TUNEL), Nerve Degeneration, Neurons/cytology/drug effects/metabolism, Receptors, N-Methyl-D-Aspartate (NMDA)/antagonists & inhibitors/metabolism
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Miksa, Michael: N-Methyl-D-Aspartat-Antagonisten induzierten apoptotische Zelluntergänge im Gehirn junger Ratten; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 06.04.2004, urn:nbn:de:kobv:11-10032173
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Abstract (ger):
Der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter Glutamat spielt eine grosse Rolle in der Gehirnentwicklung, wie neuronale Migration und Synaptogenese. Ob glutamaterge Stimulation für das Überleben entwickelnder Neuronen notwendig ist, war bislang jedoch unbekannt. Um zu untersuchen, ob eine Hemmung von Glutamatrezeptoren im unreifen Gehirn zu Neurodegeneration führt, wurden Ratten im Alter von 1 bis 31 Tagen für 24 Stunden mit dem N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA) Glutamatrezeptorantagonisten Dizocilpin (MK801) behandelt. Die Dichte neuronaler Degeneration wurde mikroskopisch in Kupfer-Silber- und TUNEL- gefärbten Hirnschnittpräparaten ermittelt und Unterschiede mittels ANOVA analysiert (Signifikanzniveau p<0.05). Die pharmakologische Hemmung von NMDA-Rezeptoren im unreifen Rattengehirn führte zu einer ausgedehnten Neurodegeneration, die in der fühen Neugeborenenperiode (1. bis 8. Lebenstag) am stärksten ausgeprägt war. Eine elektronenmikroskopische Untersuchung verifizierte die apoptotische Genese des Zelltodes. Während der physiologische Zelltod von Geburt an abnahm (von 0,67 auf 0,16 x 105/mm3 am 1. und 8. Lebenstag) stieg die Apoptoserate bei MK801-behandelten Tieren der gleichen Altersgruppe von 1,95 auf 2,83 x 105/mm3 an. Bis zum 22. Lebenstag fiel die MK801-induzierte Apoptose auf das Niveau der unbehandelten Ratten ab (0,09 vs. 0,05 x 105/mm3). Betroffen waren hauptsächlich Zellpopulationen, die hohe NMDA-Rezeptordichten aufweisen und die höchste Apoptoserate wurde bei 8 Tage alten Ratten im Neokortex gefunden, wo sie bis auf das 39-fache der physiologischen Apoptose anstieg (von 1,55% auf 26% der Gesamtneuronendichte im parietalen Kortex). Während der Ontogenese scheint es somit eine vulnerable Phase zu geben, in der die NMDA-rezeptorvermittelte glutamaterge Stimulation zum Überleben unreifer Nervenzellen unabdingbar ist und selbst eine vorübergehende Blockade dieser Rezeptoren führt zu neuronaler Apoptose.
Abstract (eng):
The predominant excitatory neurotransmitter glutamate plays a major role in certain aspects of neural development. However, whether developing neurons depend on glutamate for survival remains unknown. To investigate if deprivation of glutamate stimulation in the immature mammalian brain causes neuronal cell death (apoptosis), rat pups aged 0 to 30 days were treated for 24 hours with dizocilpine maleate (MK801), an N-methyl-D-aspartate-(NMDA) glutamate receptor antagonist. Density of neural degeneration was evaluated by a stereological dissector method in cupric-silver and TUNEL-stained brain slices. Groups were compared by ANOVA and significance considered at p<0.05. Pharmacological blockade of NMDA receptors triggered widespread neurodegeneration, with the highest occurrence in the early neonatal period (0-7 postnatal days). Ultrastructural analysis revealed the apoptotic nature of neural degeneration. Although spontaneous cell deaths decreased with age from 0.67 to 0.16 x 105/mm3 (p<0.05) they increased from 1.95 to 2.83 x 105/mm3 (p<0.05) in MK801 treated animals (0 and 7 day-old-rats respectively). At day 21, MK801-induced apoptosis reached almost normal values (0.09 vs. 0.05 x 105/mm3). Neuronal populations most severely affected included those that have high amounts of NMDA-specific receptors and was most pronounced in the cortex of 7-day-old rats where induced apoptosis increased by up to 39-fold (1.55 to 26% of total neural population in lamina II of the parietal cortex, p<0.05). It appears that during a certain stage of ontogenesis glutamatergic innervation mediated by NMDA receptors is vitally important for developing neurons and even a transient interruption triggers neuronal death.
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Generiert am 26.07.2014, 07:16:39