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Habilitationsschrift

Autor(en): Andreas Kahl
Titel: Verbesserungen der immunsuppressiven Therapie bei Patienten nach kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation
Gutachter: B. Grabensee; R. Margreiter
Erscheinungsdatum: 26.04.2004
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10033766)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10033752)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Kombinierte Pankreas- und Nierentransplantation (PTX/NTX), Absetzten von Steroiden, Tacrolimus (Tac), Cyclosporin A (CyA), steroid- resistente Abstossung, OKT 3- resistente Abstossung, Sirolimus
Schlagwörter (eng): Simultaneous pancreas- and kidney transplantation (SPK), withdrawal of steroids, Tacrolimus (Tac), Ciclosporin A (CyA), steroid resistant rejection, OKT 3 resistant rejection, Sirolimus
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Kahl, Andreas: Verbesserungen der immunsuppressiven Therapie bei Patienten nach kombinierter Pankreas- und Nierentransplantation; Habilitationsschrift, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 26.04.2004, urn:nbn:de:kobv:11-10033752
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Abstract (ger):
Im ersten Teil der Arbeit (Kapitel 2) wird über den Versuch berichtet, die Steroidtherapie nach erfolgreicher Pankreas- und Nierentransplantation (PTX/NTX) zu beenden, um steroidassoziierte Nebenwirkungen zu reduzieren. Alle 32 in dieser Studie untersuchten Patienten wurden initial mit Anti-T-Zell Globulin (ATG), Tacrolimus (Tac), Mycophenolat Mofetil (MMF) und Steroiden behandelt. Von einem erfolgreichem Absetzten der Steroide wurde ausgegangen, wenn die Steroidtherapie innerhalb der ersten 15 Monate nach PTX/NTX beendet werden konnte. Dieses Ziel konnte bei 72% (23/32) bzw. 56% (18/32) der Patienten 1 bzw. 4 Jahre nach der PTX/NTX erreicht werden. Der häufigste Grund für ein nicht fristgerechtes Absetzen der Steroide waren MMF-assoziierte Nebenwirkungen, die eine Reduktion oder das Absetzen des MMF erforderlich machten, so dass die Steroidtherapie fortgeführt werden musste. Das 1- und 4-Jahres-Patienten-, Pankreastransplantat- und Nierentransplantat- Überleben war mit 100/97/100% und 97/87/91% exzellent, wobei kein Unterschied zwischen Patienten mit fristgerecht und nicht fristgerecht beendeter Steroidtherapie beobachtet wurde. Auch unterschieden sich die Parameter des Glukose- und Fettstoffwechsels nicht zwischen den beiden Patientengruppen. Die akuten Rejektionen erwiesen sich bei den Patienten, bei denen das Steroid nach der PTX/NTX erfolgreich abgesetzt werden konnte, im Vergleich zu den Patienten, bei denen dies nicht der Fall war, häufiger als steroidsensibel und führten häufiger zu einer Normalisierung der Transplantatfunktion. Weitere Vorteile, die in der Gruppe der Patienten mit erfolgreichem Absetzten des Steroids beobachtet wurden, waren eine geringere Inzidenz von CMV-Infektionen trotz Einnahme einer höheren MMF-Dosis und ein niedrigerer arterieller Blutdruck. Operationspflichtige Komplikationen traten in dieser Gruppe jedoch häufiger auf. Diese über einen so langen Nachbeobachtungszeitraum erhobenen Daten zeigen erstmals, dass, bei Anwendung des o. a. immunsuppressiven Schemas, ein großer Teil der PTX/NTX Patienten erfolgreich und langfristig ohne Steroide weiterbehandelt werden konnten. Der Benefit der Beendigung einer Steroidtherapie muss jedoch in größeren, vergleichenden und prospektiven Studien mit langer Laufzeit bestätigt werden. Im zweiten Teil der Arbeit (Kapitel 3) wird ein Vergleich der immunsuppressiven Potenz der Calcineurininhibitoren Ciclosporin-A (CyA) und Tacrolimus (Tac) bei Patienten mit PTX/NTX im Rahmen einer randomisierten, prospektiven multizentrischen Studie vorgenommen. Insgesamt wurden 205 Patienten randomisiert und erhielten entweder CyA oder Tac sowie ATG, MMF und Steroide. Nach einem Jahr befanden sich noch 77% der mit Tac und 47% der mit CyA behandelten Patienten in der Studie (p<0,01). Die häufigsten Gründe für die Beendigung der Studie waren MMF- assoziierte Nebenwirkungen und/oder Transplantatverluste in der Tac-Gruppe sowie die Umstellung der Immunsuppression infolge von Rejektionen und/oder Transplantatverluste in der CyA-Gruppe. Das 1-Jahres Patienten- und Nierentransplantatüberleben unterschied sich nicht zwischen den mit Tac (98 und 95%) und den mit CyA (97 und 92%) behandelten Patienten. Das Pankreastransplantat zeigte jedoch bei mit Tac behandelten Pat ein signifikant besseres 1 Jahres -Überleben als bei mit CyA behandelten Patienten (91 vs. 75%). Dieser Unterschied war in erster Linie auf die höhere Rate von Thrombosierungen des Pankreastransplantats in der CyA-Gruppe zurückzuführen. Des Weiteren wiesen die mit Tac behandelten Patienten im Vergleich zu den mit CyA behandelten Patienten weniger akute Rejektionen mit geringerem Schweregrad, weniger chirurgische Revisionen und eine kürzere Krankenhausverweildauer auf. Außerdem erhielten sie im ersten Jahr nach der Transplantation eine geringere MMF aber eine höhere Steroiddosis als die mit CyA behandelten Patienten. Kein Unterschied zwischen beiden Studiengruppen fand sich hingegen bei Analyse der Parameter der Nierenfunktion, des Lipid- und des Glukosestoffwechsels sowie der antihypertensiven Medikation. Tac scheint somit dem CyA als Basisimmunsuppressivum bei der PTX/NTX überlegen zu sein. Allerdings wird die Aussagekraft dieser Studie durch die möglicherweise zu niedrig gewählte CyA-Dosis eingeschränkt und muß deshalb durch weitere Studien bestätigt werden. Im dritten Teil der Arbeit (Kapitel 4) wurden erste Erfahrungen mit einem neuen Therapieansatz zur Behandlung später akuter OKT3- und/oder steroidresistenter Rejektionen vorgestellt. Zwischen 1997-2000 wurden 7 PTX/NTX Patienten, die eine solche Rejektion aufwiesen und für die keine erprobte Therapieoption zur Verfügung stand, mit Sirolimus (SRL) behandelt. Insgesamt waren 10 Transplantate (5 Nieren- und 5 Pankreastransplantate) von der späten akuten OKT3- und/oder steroidresistenten Rejektion betroffen. 3 Nierentransplantate und 4 Pankreastransplantate zeigten unter der SRL- Therapie eine Funktionsverbesserung. SRL hat sich somit als hoch effizientes Therapeutikum mit akzeptablem Nebenwirkungsprofil bei schwierigen Abstoßungsepisoden nach PTX/NTX erwiesen. Die hier beschriebenen Ergebnisse rechtfertigen die Planung von Studien zur Klärung der Indikation und Dosisfindung von SRL bei schwierigen Abstoßungsepisoden nach PTX/NTX.
Abstract (eng):
The first part (Chapter 2) is focussing on the attempt to withdraw steroids after successful simultaneous pancreas and kidney transplantation (SPK) in order to reduce steroid induced side effects. All 32 SPK-patients of this study received Anti-T Cell-Globulin (ATG), Tacrolimus (Tac), Mycophenolate Mofetil (MMF) and Steroids as initial immunosuppression. Successful steroid withdrawal was defined as cessation of steroids within 15 months after SPK. This aim could be achieved in 72% (23/32) and 56% (18/32) of the patients 1 and 4 years after SPK, respectively. The main reason not to withdraw steroids in time was caused by MMF-associated adverse effects which required a reduction or termination of the MMF therapy, thus preventing the discontinuation of the steroid therapy. On the other hand rejection episodes were the only reason for a resumption of the steroid therapy. The 1- and 4 year survival of patients, pancreas and kidney transplants was 100/97/100% and 97/87/91%, respectively. No difference was observed in patients with and without successful steroid withdrawal concerning patient and transplant survival as well as parameters of the lipid and glucose metabolism. Acute rejection episodes in patients with successful steroid withdrawal were more often steroid sensitive and showed a higher frequency of normalised transplant function as compared to acute rejections in patients under continuing steroid medication. Further advantages which could be observed in the group of patients with successful steroid withdrawal were a lower incidence of CMV-infection despite intake of higher doses of MMF and a lower arterial blood pressure; the frequency of surgical complications, however, was higher in this group. This long term observation showed for the first time that under the above mentioned immunosuppression scheme the majority of SPK patients could be successfully and lastingly withdrawn from steroids. However, the benefits of steroid withdrawal in SPK will need to be confirmed in larger, prospective and comparative studies with long observation periods. In the second part (Chapter 3) of this paper, the immunosuppressive potency of the calcineurininhibitors Ciclosporin A (CyA) and Tacrolimus (Tac) in SPK patients is compared in a randomised prospective multicentre trial for the first time. A total of 205 patients were randomised to receive CyA or Tac along with a combined scheme consisting of ATG, MMF, and steroids. After 1 year, 77% of the Tac- and 47% of the CyA-groups remained in the study (p<0,01), the main reason for drop-outs being MMF-associated side effects and/or transplant loss in the Tac- and change of immunosuppressive scheme due to rejection and/or transplant loss in the CyA-group, respectively. One year patient and kidney transplant survival showed no appreciable difference between groups (Tac 98/95%, CyA 97/92%), but the pancreas transplant was significantly more likely to survive 1 year under Tac (91%) as compared to CyA-medication (75%), mainly due to transplant thrombosis in the latter group. Furthermore, patients in the Tac group experienced fewer and less severe episodes of acute rejection, fewer surgical revisions and a shorter stay in hospital; they received less MMF, but more steroids during the fist year after transplantation. No difference between groups was found with respect to kidney function, lipide and glucose metabolism and antihypertensve medication. Tac thus seems to superior to CyA as primary immunosuppressive drug after SPK; however, the results of the present study may be marred by a insufficient CyA dosage and need to be confirmed in further studies. In the third part of the thesis (Chapter 4), preliminary experiences with a new therapeutic approach to late acute OKT3- and/or steroid-resistant rejection are presented. 7 SPK patiens with such rejections for whom no probate therapeutic option was available were treated with Sirolimus (SRL) between 1997 and 2000. A total of 10 transplants (5 kidney and 5 pancreas) were concerned, and 3 kindneys as well as 4 pancreas transplants showed a function improvement under SRL. SRL thus seems to be a highly efficient drug for complicated SPK rejection with acceptable toxicity, and the present results warrant evaluation studies for indication and dosage finding.
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Generiert am 20.09.2014, 07:49:35