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Habilitationsschrift

Autor(en): Heiko Witt
Titel: Genetische Grundlagen der chronischen Pankreatitis
Gutachter: Markus M. Lerch; Roland M. Schmid
Erscheinungsdatum: 04.04.2005
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10041568)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10040466)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Genetik, Pankreatitis, PRSS1, SPINK1, CFTR, alpha1-Antitrypsin
Schlagwörter (eng): genetics, pancreatitis, PRSS1, SPINK1, CFTR, alpha1-antitrypsin
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Witt, Heiko: Genetische Grundlagen der chronischen Pankreatitis; Habilitationsschrift, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 04.04.2005, urn:nbn:de:kobv:11-10040466
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Abstract (ger):
Die in den letzten Jahren erhobenen genetischen Befunden untermauern das Konzept, daß ein Ungleichgewicht von Proteasen und ihren Inhibitoren wesentlich an der Pathogenese der chronischen Pankreatitis beteiligt ist. Die Identifizierung von Mutationen im kationischen Trypsinogen bei Patienten mit hereditärer Pankreatitis hat das Verständnis der Erkrankung entscheidend beeinflußt. Der Nachweis von SPINK1-, CFTR- und PRSS1-Mutationen bei Patienten ohne Familienanamnese für eine Pankreatitis deutet darauf hin, daß auch die idiopathische Pankreatitis genetisch determiniert ist. Die bisher durchgeführten Studien legen nahe, daß die erblich bedingte chronische Pankreatitis eine genetisch heterogene Erkrankung ist, die in Abhängigkeit von den defekten Genen bzw. den zugrundeliegenden Mutationen einem autosomal dominanten, einem autosomal rezessiven oder einem komplexen Erbgang folgt. Das gehäufte Auftreten von SPINK1-Mutationen bei alkoholischer chronischer Pankreatitis ist ein Hinweis darauf, daß genetische Faktoren auch zur Suszeptibilität von primär nicht erblichen Formen der chronischen Pankreatitis beitragen. Im weiteren konnte gezeigt werden, daß genetische Dispositionsfaktoren auch bei der Pathogenese der tropischen Pankreatitis einen wesentlichen Stellenwert besitzen. Diese Daten stellen das Konzept der tropischen Pankreatitis als eigene, tropenspezifische Krankheitsentität in Frage. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung genetischer Faktoren bei der Entstehung der hereditären und idiopathischen wie der alkoholischen Pankreatitis untersucht. Die vollständige Aufklärung der genetischen Ursachen wird vermutlich die Unterscheidung zwischen hereditärer und idiopathischer bzw. tropischer chronischer Pankreatitis obsolet werden lassen. Nach Ausschluß sekundärer Ursachen sollte auch bei Patienten ohne Familienanamnese eine Genanalyse auf Mutationen in den obengenannten Genen veranlaßt werden.
Abstract (eng):
The recent discoveries of trypsinogen (PRSS1) and trypsin inhibitor (SPINK1) mutations in patients with hereditary and idiopathic chronic pancreatitis support the hypothesis that an inappropriate activation of pancreatic zymogens to active enzymes within the pancreatic parenchyma initiates the inflammatory process. Thus, pancreatitis may be the result of an imbalance of proteases and their inhibitors within the pancreatic parenchyma. Since the first description of inherited pancreatitis reported an autosomal dominant trait, hereditary CP was defined as an rare dominant inherited disease. Subsequently, the fact of familial clustering in one generation only, which indicates other inheritance pattern such as recessive or complex trait, was blinded out in the disease concept of hereditary CP for a long time. The Identification of PRSS1, SPINK1 and CFTR mutations in patients with so-called idiopathic chronic pancreatitis, however, shows that inherited cases of CP are much more frequent and that different mutations in different genes might lead to different inheritance pattern. Evaluation of patients with CP without an obvious predisposing factor should include genetic testing for mutations in the above mentioned genes even in the absence of a family history of pancreatitis. The finding of SPINK1 mutations in alcohol-induced pancreatitis indicates that genetic factors genetic factors may increase disease susceptibility to primary non-hereditary CP types. This work summarises the significance of genetic factors in the pathogenesis of hereditary and idiopathic as well as alcoholic chronic pancreatitis. Thus, the identification of further genes involved into the pathogenesis of inherited CP probably will also enhance our knowledge about more common types of CP such as alcoholic or tropical CP.
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Generiert am 21.04.2014, 04:34:26