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Dissertation

Autor(en): Lieselotte Mahler
Titel: Sauerstofftoxizität im unreifen Gehirn – Einfluss auf die Expression von apoptotischen Genen, Wachstumsfaktoren und Zytokinen
Gutachter: Christoph Bührer; Georg Simbruner; Jörg Weber
Erscheinungsdatum: 28.07.2005
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10055496)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10044674)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Apoptose, IL-1beta, Hyperoxie, unreifes Gehirn, Neurotrophine, Caspase-1-abhängige Interleukine, IL-18, Sauerstofftoxizitaet
Schlagwörter (eng): apoptosis, IL-1beta, Hyperoxia, developing brain, neurotrophins, caspase-1-processes interleukins, IL-18, oxygen toxicity
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Mahler, Lieselotte: Sauerstofftoxizität im unreifen Gehirn – Einfluss auf die Expression von apoptotischen Genen, Wachstumsfaktoren und Zytokinen; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 28.07.2005, urn:nbn:de:kobv:11-10044674
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Abstract (ger):
Die rasanten Fortschritte in der neonatalen Intensivmedizin haben zwar die Ueberlebenschancen von Fruehgeborenen enorm verbessert, aber auch viele Probleme und Fragen aufgeworfen. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob Hyperoxie Einfluss nimmt auf die Expression von apoptotischen Genen, Wachstumsfaktoren und Zytokinen und so ueber verschiedene Mechanismen und Signalwege zu einem Ungleichgewicht der ueber das neuronale Ueberleben entscheidenden Faktoren fuehrt. 6-Tage alte Ratten wurden fuer bestimme Zeitabschnitte (2, 6, 12, 24, 48, 72 Stunden) einer 80%igen Sauerstoffkonzentration ausgesetzt. In dieser Arbeit konnte am unreifen Rattengehirn nachgewiesen werden, dass eine 80%ige Sauerstoffkonzentration in der Atemluft maximal nach 12 bis 24 Stunden zu einer ausgepraegten, diffusen apoptotischen Neurodegeneration im Gehirn fuehrt. Die Exposition mit hoher Sauerstoffkonzentration fuehrte im unreifen Gehirn zu einer deutlich verminderten Expression der Neurotrophinen, wie deren Signalproteine ERK 1/2 und Akt. Als spezifischer Nachweis fuer eine apoptotische Neurodegeneration wurden neben dem histologischen Verfahren auf molekularer Ebene apoptotische Gene untersucht. Unter Hyperoxie kam es zu einer erhoehten Expression des Todesrezeptors Fas und einer gesteigerten Aktivitaet von Caspase-3.Des Weiteren fand sich infolge der Hyperoxieexposition ein drastischer Anstieg der inflammatorischen Zytokine IL-1beta und IL-18. Es zeigt sich also, dass hohe Sauerstoffkonzentrationen in einer sehr vulnerablen Phase der Hirnentwicklung (Phase des rapiden Hirnwachstums) zu massiven Veraenderungen fuehren, welche den bisher ungeklaerten diffusen Neuronenuntergang bei Fruehgeborenen erklaeren koennten. Die vorliegenden Ergebnisse implizieren aeu§erste Vorsicht bei der therapeutischen Anwendung von Sauerstoff bei Fruehgeborenen, fuer die die postnatalen Konditionen, verglichen mit den intrauterinen Bedingungen, immer hyperoxisch sind und die noch ueber ein unreifes Antioxidationssystem verfuegen.
Abstract (eng):
Infants born prematurely may develop neurocognitive deficits without an obvious cause. Oxygen, which is widely used in neonatal medicine, constitutes one possible contributing neurotoxic factor, because it can trigger neuronal apoptosis in the developing brain of rodents. Premature infants are exposed to partial oxygen pressures that are fourfold higher compared to intrauterine conditions, even if no supplemental oxygen is administered. Here is reported that short exposures to nonphysiologic oxygen levels can trigger apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Vulnerability to oxygen neurotoxicity is confined to the first 2 weeks of life, a period characterized by rapid growth, which in humans expands from the sixth month of pregnancy to the third year of life. Hyperoxia caused decreased expression of neurotrophins, and inactivation of survival signalling proteins extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2), and protein kinase B (Akt). In addition we hypothesized that two caspase-1-processed cytokines, interleukin (IL)-1beta and IL-18, are involved in oxygen-induced neuronal cell death. Six-day-old Wistar rats were exposed to 80% oxygen for various time periods (2, 6, 12, 24, 48, 72 hours). Neuronal cell death in the brain, as assessed by silver staining, peaked at 12 to 24 hours and was preceded by a marked increase in mRNA of IL-1beta, IL-18 and FAS and a decrease in mRNA and protein levels of neurotrophins and ERK1/2 and Akt Our findings reveal mechanisms that could potentially damage the developing brain of human premature neonates.
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Generiert am 16.04.2014, 15:34:58