| Autor(en): |
Martin Thimm |
Titel: |
Algorithmen im Wirkstoffdesign |
| Gutachter: |
Cornelius Frömmel; Hans Jürgen Prömel; Stefan Hougardy |
| Erscheinungsdatum: |
31.01.2006 |
| Volltext: |
pdf
(urn:nbn:de:kobv:11-10061569)
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| Fachgebiet(e): |
Informatik |
| Schlagwörter (ger): |
Wirkstoffdesign, Algorithmus, 3D-Überlagerung, Branch and Bound |
| Schlagwörter (eng): |
drug desig, algorithm, 3D superposition, Branch and Bound |
| Einrichtung: |
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät II |
| Zitationshinweis: |
Thimm, Martin:
Algorithmen im Wirkstoffdesign;
Dissertation,
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät II , publiziert am 31.01.2006, urn:nbn:de:kobv:11-10061569
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| Abstract (ger): |
| Die Bestimmung der Ähnlichkeit von molekularen Strukturen und das
Clustern solcher Strukturen gemäß Ähnlichkeit sind zwei zentrale
Fragen im Wirkstoffdesign.
Die Arbeit beschreibt im ersten Teil zwei neue Verfahren zum Vergleich
von Molekülen auf 3-dimensionale Ähnlichkeit.
Der erste Algorithmus benutzt als Eingabe nur die Koordinaten der Atome
der zu vergleichenden Moleküle. Wir können zeigen,
daß eine rein geometrische Zielfunktion in der Lage ist,
Wirkungsähnlichkeit von Substanzen vorherzusagen, und
daß der Algorithmus geeignet ist, Ähnlichkeiten zu finden,
die mit bisherigen, einfacheren Methoden nicht gefunden werden konnten.
Das zweite Verfahren nutzt zusätzlich noch die Bindungsstruktur der
Eingabemoleküle. Es ist flexibel, d.h. alle Konformere der Moleküle
werden simultan behandelt.
Wir erhalten ein sehr schnelles Verfahren, das bei geeigneter
Parametereinstellung auch beweisbar optimale Lösungen liefert.
Für praktisch relevante Anwendungen erreichen wir erstmals Laufzeiten,
die selbst das Durchsuchen großer Datenbanken ermöglichen.
Im zweiten Teil beschreiben wir zwei Methoden, eine Menge von molekularen
Strukturen so zu organisieren, daß die Suche nach geometrisch ähnlichen
deutlich schneller durchgeführt werden kann als durch lineare Suche.
Nach Analyse der Daten mit graphentheoretischen Methoden finden hierarchische
Verfahren und repräsentantenbasierte Ansätze ihre Anwendung.
Schließlich geben wir einen neuen Algorithmus zum Biclustern von Daten an,
einem Problem, das bei der Analyse von Genexpressionsdaten eine wichtige
Rolle spielt.
Mit graphentheoretischen Methoden konstruieren wir zunächst
deterministisch Obermengen von Lösungen, die danach heuristisch ausgedünnt
werden.
Wir können zeigen, daß dieser neue Ansatz bisherige,
vergleichbare z.T. deutlich überbietet. Seine prinzipielle Einfachheit
läßt anwendungsbezogene Modifikationen leicht zu.
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| Abstract (eng): |
| Two important questions in drug design are the following:
"How to compute the similarity of two molecules?"
and "How to cluster molecules by similarity?"
In the first part we describe two different approaches to compare
molecules for 3D-similarity.
The first algorithm just uses the 3D coordinates of the atoms as input.
We show that this algorithm is able to detect similar activity or similar
adverse reaction, even with a simple purely geometry based scoring function.
Compared to previous simpler approaches more interesting hits are found.
The connectivity structures of the molecular graphs are used by the second
algorithm as additional input. This fully flexible approach --
conformers of the molecules are treated simultaneously --
may even find provably optimal solutions.
Parameter settings for practically relevant instances allow
running times that make it possible to even search
large databases.
The second part describes two methods to search a database of molecular structures.
After analyzing the data with graph theoretical methods two
algorithms for two different ranges of similarity are designed.
Scanning the database for structures similar to a given query can
be accelerated considerably. We use hierarchical methods and dominating set
techniques.
Finally we propose a new biclustering algorithm. Biclustering problems
recently appeared mainly in the context of analysing gene expression data.
Again graph theoretical methods are our main tools.
In our model biclusters correspond to dense subgraphs of certain bipartite
graphs. In a first phase the algorithm deterministically finds supersets
of solution candidates. Thinning out these sets by heuristical methods
leads to solutions.
This new algorithm outperforms former comparable methods and its simple
structure make it easy to customize it for practical applications.
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