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Dissertation

Autor(en): Susanne Lorenz
Titel: Molekulargenetische Identifizierung von Determinanten der photoparoxysmalen Reaktion
Gutachter: Ortrud Steinlein; Wilhelm Rimpau
Erscheinungsdatum: 25.07.2006
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10078591)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10068795)
Fachgebiet(e): Medizin
Schlagwörter (ger): Photoparoxysmale Reaktion, Kopplungsanalysen, BRD2, ALDH5A1
Schlagwörter (eng): Photoparoxysmal reaction, linkage disequilibrium, BRD2, ALDH5A1
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
Zitationshinweis: Lorenz, Susanne: Molekulargenetische Identifizierung von Determinanten der photoparoxysmalen Reaktion; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 25.07.2006, urn:nbn:de:kobv:11-10068795
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Abstract (ger):
Die Photoparoxysmale Reaktion (PPR) oder Photosensitivität ist elektrophysiologisch durch eine synchronisierte Erregungssteigerung des visuellen Kortex infolge intermittierender Lichtreize gekennzeichnet. Familienstudien belegen, dass die PPR eine genetisch komplexe Disposition aufweist. Visuell induzierte Anfälle treten bei bis zu 10% der Kinder mit Epilepsien auf. Besonders häufig (bis zu 30%) ist die PPR mit den idiopathisch generalisierten Epilepsien (IGE) assoziiert. Die PPR repräsentiert somit einen geeigneten Endophänotyp, um die pathogenetische Komplexität der IGE zu reduzieren und auf einfachere Phänotyp-Genotyp-Beziehungen zurückzuführen. Die Aufgabenstellung der vorliegenden Arbeit war die molekulargenetische Identifizierung von PPR-Determinanten und die Untersuchung des genetischen Zusammenhanges dieser Determinanten mit den häufigen IGE. Dazu wurden die Familien in zwei distinkte, phänotypisch homogenere Subgruppen unterteilt. Bei 25 Familien mit photosensitiver IGE fand sich ein signifikanter IGE/PPR-Locus in der Region 13q31, während sich bei 19 Familien mit PPR und visuell induzierten Anfällen ohne IGE ein signifikanter PPR-Locus im Bereich 6p21 eingrenzen ließ. Ein positionell und funktionell interessantes Kandidatengen für den 6p21-Locus ist das Gen BRD2 (Bromodomain-containing Protein 2). Für die juvenile myoklonische Epilepsie (JME) wurde in der Region 6p21.3 ein Genort kartiert und ein Kopplungsungleichgewicht zwischen BRD2 Polymorphismen und JME nachgewiesen. Ca. 30% der JME Patienten sind photosensitiv. Unsere Studie ergab eine signifikante Assoziation von sechs BRD2-Polymorphismen mit PPR, die auf eine Beteiligung des BRD2 Gens an der Pathogenese der PPR hinweisen.
Abstract (eng):
Photosensitivity or photoparoxysmal response (PPR) is an electroencephalographic (EEG) trait characterized by an abnormal visual sensitivity of the brain in reaction to intermittent photic stimulation. Family and twin studies provide unequivocal evidence that PPR is genetically determined. Seizures triggered by visual stimuli occur in up to 10% of patients with epilepsies in childhood. PPR is frequently (30%) associated with idiopathic generalized epilepsies (IGE). By focusing on epilepsy-related EEG patterns such as PPR, which can be evoked in the EEG laboratory independent of obvious clinical expression of seizures, PPR represents a suitable endophenotype to search for susceptibility loci involved in cortical hyperexcitability and epileptogenesis. We carried out a genome wide linkage scan to map susceptibility loci for PPR and to explore their genetic relationship with idiopathic generalized epilepsy (IGE). To dissect PPR-related traits, we defined two distinct subgroups of families differing in their familial background on IGE. Our analyses provided significant evidence for linkage to the region 13q31 in PPR/IGE families, in which PPR was strongly associated with IGE, and significant evidence for linkage to the region 6p21 in PPR-families with predominantly pure PPR. The locus on 13q31 seems to confer susceptibility to photosensitive IGE, whereas the locus on 6p21 may predispose to PPR itself. The linkage region on 6p21 harbors a high-ranking candidate gene: BRD2 (bromodomain containing protein2). Linkage disequilibrium mapping in the candidate region 6p21.3 revealed strong associations between polymorphisms of the gene BRD2 and juvenile myoclonic epilepsy (JME), which exhibits PPR in 30% of JME patients. We found associations between PPR and six BRD2 polymorphisms. Considering the strong clinical association of JME and PPR, the present results support evidence that PPR and JME share epileptogenic pathways, for which BRD2 might be an underlying susceptibility gene.
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