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Dissertation

Autor(en): Kristina Zubow
Titel: Charakterisierung von Varianten des anti-c-myc-Antikörpers 9E10 mit Keimbahngen-orientierten Aminosäureaustauschen
Gutachter: Wolfgang Höhne; Burkhard Micheel; Stefan Dübel
Erscheinungsdatum: 09.03.2007
Volltext: html (urn:nbn:de:kobv:11-10077838)
pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10077323)
Fachgebiet(e): Biowissenschaften, Biologie
Schlagwörter (ger): 9E10, Anti-c-myc-Antikörper, Anti-Peptid-Antikörper, Affinitätsreifung, Keimbahngene, Rückmutationen, Affinität, Spezifität, myc-tag, CDR-H3
Schlagwörter (eng): maturation, 9E10, anti-c-myc antibody, anti-peptide antibody, germline genes, reversed mutations, affinity, specificity, myc-tag, CDR-H3
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
Zitationshinweis: Zubow, Kristina: Charakterisierung von Varianten des anti-c-myc-Antikörpers 9E10 mit Keimbahngen-orientierten Aminosäureaustauschen; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 09.03.2007, urn:nbn:de:kobv:11-10077323
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Abstract (ger):
In dieser Arbeit wurde die Affinitätsreifung des murinen anti-c-myc-Peptid-Antikörpers 9E10 analysiert. Hierfür wurden Fab-Fragmente mit Keimbahnrückmutationen gentechnisch hergestellt und in ihrem Bindungsverhalten zum humanen c-myc-Peptid charakterisiert. Das von 9E10 erkannte Epitop besitzt die Aminosäuresequenz EQKLISEEDLLRKR mit den darin sehr selektiv erkannten Schlüsselpositionen LISEXXL.Der 3300-fache Affinitätsgewinn während der 9E10-Reifung kommt sowohl durch eine Zunahme der Assoziations- als auch durch eine Abnahme der Dissoziationsgeschwindigkeit des Komplexes zustande. Der Affinitätsgewinn resultiert weniger aus zusätzlichen Kontakten des Antikörpers zum Peptid, sondern vor allem aus der Beeinflussung der Konformation und/oder der Flexibilität der an der Bindung beteiligten CDRs. Die außergewöhnlich lange CDR-H3 liefert einen wesentlichen Beitrag zur Affinitätsreifung. Die variable leichte Domäne dient dabei mit der langen CDR-L1 und -L3 als eine Bindungsplattform für die flexible CDR-H3. Änderungen in der Spezifität von 9E10 sind vorrangig auf die Reifung der variablen schweren Domäne zurückzuführen. Dabei ist die selektive Erkennung der Schlüsselpositionen im Peptid im Anfangsstadium der Affinitätsreifung von 9E10 stark ausgeprägt.
Abstract (eng):
In this work the affinity maturation of the murine anti c-myc-peptide antibody 9E10 was analysed. Therefore Fab fragments with reversed mutations directed towards germline genes were genetically produced and characterised for their binding to the human c-myc peptide. The epitope recognized by 9E10 consists of the amino acid sequence EQKLISEEDLLRKR of which the key positions LISEXXL are very selectively recognized. The maturation of 9E10 leads to a 3300-fold higher affinity, which is achieved by a faster association as well as by a slower dissociation of the complex. For the gain in affinity formation of additional contacts to the peptide is less important than conformational and/or flexibility changes of the CDRs which are involved in binding. The exceptionally long CDR-H3 contributes essentially to the affinity maturation. The variable light domain serves thereby with its long CDR-L1 and -L3 as a binding platform for the flexible CDR-H3. Changes in specificity of 9E10 are primarily due to maturation of the variable heavy domain. Selective recognition of the key positions in the peptide is already highly pronounced in the initial stage of affinity maturation of 9E10.
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Generiert am 29.07.2014, 20:55:48