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Dissertation

Autor(en): Susanne Probst
Titel: Molekulargenetische Untersuchung der Kardiomyopathie "Linksventrikuläre Noncompaction" – Charakterisierung eines neuen Genlokus auf Chromosom 11p15 und die Identifikation von MYH7, ACTC, TNNT2 und TPM1 als neue Krankheitsgene
Gutachter: Harald Saumweber; Achim Leutz; Ludwig Thierfelder
Erscheinungsdatum: 07.11.2008
Volltext: pdf (urn:nbn:de:kobv:11-10093831)
Fachgebiet(e): Biowissenschaften, Biologie
Schlagwörter (ger): Genetik, LVNC, genomweite Linkageanalyse, MYH7
Schlagwörter (eng): genetics, LVNC, genome wide linkage analysis, MYH7
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
Zitationshinweis: Probst, Susanne: Molekulargenetische Untersuchung der Kardiomyopathie "Linksventrikuläre Noncompaction" – Charakterisierung eines neuen Genlokus auf Chromosom 11p15 und die Identifikation von MYH7, ACTC, TNNT2 und TPM1 als neue Krankheitsgene; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 07.11.2008, urn:nbn:de:kobv:11-10093831
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Abstract (ger):
Die Linksventrikuläre Noncompaction des Myokards (LVNC) ist eine seltene primäre Herzmuskelerkrankung. Es wird angenommen, dass es sich um eine embryonale Entwicklungsstörung des Myokards handelt. Mutationen in dem X-chromosomalen Gen TAZ sind verantwortlich für Fälle von frühkindlicher LVNC während die genetische Ursache autosomal-dominant vererbter adulter LVNC weitgehend unbekannt ist. In dieser Arbeit wurde die genetische Ursache der LVNC in der Familie LVNC-105 untersucht. Weiterhin wurden in einem großen Kollektiv von LVNC-Indexpatienten Kandidatengenanalysen durchgeführt. Bei der Familie LVNC-105 zeigte die genomweite Kopplungsanalyse nur signifikant hohe 2-Punkt-LOD-Werte auf Chromosom 11p15. Der maximale 2-Punkt-LOD-Wert betrug 5,06 bei D11S902 und der Lokus konnte auf 3,2 Mb (4,9 cM) eingeengt werden. Unter den 40 Genen des Erkrankungslokus war das Kandidatengen CSRP3, das bereits für 2 andere Kardiomyopathien, die dilatative und die hypertrophe Kardiomyopathie (DCM und HCM), als Krankheitsgen beschrieben wurde. Die Sequenzierung des genomischen Bereichs von CSRP3 zeigte keine Mutation bei den betroffenen Familienmitgliedern. Auch die Analyse von weiteren, im Lokus enthaltenen Gene ergab keine Mutation in kodierenden Exons. Auch Untersuchungen auf Transkriptebene offenbarten keine genetische Veränderung. Bei der Sequenzierung der LVNC-Kandidatengene LDB3, LMNA, Nkx2.5 und\linebreak BMP10 bei 63 erwachsenen Indexpatienten mit isolierter LVNC wurde nur eine Mutation in LDB3 gefunden. Erstmals wurden auch 7 Gene, die für sarkomere Proteine kodieren und als Krankheitsgene für HCM und DCM bekannt sind, mittels DHPLC untersucht. Es wurden Mutationen in einem großen Anteil der LVNC-Indexpatienten (19%) in MYH7, ACTC, TPM1 und TNNT2 identifiziert. Klinische Untersuchungen zeigten bei 7 von 12 Patienten mit Mutationen das Vorliegen einer familiären LVNC. In 4 autosomal-dominanten LVNC-Familien kosegregierten die MYH7 Mutationen mit der Erkrankung. MYH7 war mit einem Anteil von 13% das häufigste Krankheitsgen. Die Mutationen in MYH7 lagen vorwiegend in der ATP-Bindungsstelle. LVNC gehört damit zum Spektrum der Kardiomyopathien, die durch Mutationen in sarkomeren Proteinen hervorgerufen werden können.
Abstract (eng):
Left ventricular noncompaction of the myocardium (LVNC) constitutes a rare primary cardiomyopathy. The mechanistic basis is assumed to be an arrest in embryonic cardiac development. Mutations in the X-linked TAZ gene are responsible for cases of infantile LVNC whereas the genetic base of late-onset LVNC in most patients is still unresolved. The objectives of this dissertation were to investigate the genetic defect in family LVNC-105 with autosomal dominant inherited LVNC and to screen a large cohort of patients with isolated LVNC for mutations in candidate genes. In kindred LVNC-105 genome wide linkage analysis revealed significant two-point LOD scores only at chromosome 11p15. A peak 2-point LOD score of 5.06 was obtained with marker D11S902 and a critical interval of 3.2 Mb (4.9 cM) was determined. Among the 40 genes within the disease region one candidate gene was CSRP3, a disease gene for hypertrophic (HCM) and dilated (DCM) cardiomyopathy. Sequence analysis of the genomic CSRP3 region did not reveal mutations in affected family members. Also, analysis of the coding region of further candidate genes contained within the disease locus did not show mutations. Investigations of the genes on transcript level did not detect alterations. Candidate gene analysis of LDB3, LMNA, Nkx2.5 and BMP10 in 63 index patients with isolated LVNC only one mutation was detected in LDB3. For the first time 7 genes encoding sarcomere proteins, known as disease genes for HCM and DCM, were screened for mutations by DHPLC in LVNC patients. Mutations were found in a significant proportion of the cohort of LVNC index patients (19%) in MYH7, ACTC, TPM1 and TNNT2. Clinical evaluations demonstrated familial disease in 7 of 12 probands with sarcomere gene mutations. MYH7 mutations segregated with the disease in 4 autosomal dominant LVNC kindreds. MYH7 was identified as the most prevalent LVNC disease gene (13%) in this cohort. Modified residues in MYH7 were mainly located within the ATP binding site. In conclusion, LVNC belongs to the spectrum of cardiomyopathies originating in molecular defects of the sarcomere.
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Generiert am 02.10.2014, 10:47:04