| Autor(en): |
Sebastian D. Schuck |
Titel: |
Mycobacterium tuberculosis-specific T-cell responses in latent infection and active disease |
| Gutachter: |
Hans-Dieter Volk; Stefan Kaufmann; Florian Kern |
| Erscheinungsdatum: |
27.04.2009 |
| Volltext: |
pdf
(urn:nbn:de:kobv:11-10097802)
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| Fachgebiet(e): |
Biowissenschaften, Biologie |
| Schlagwörter (ger): |
T-Zellen, Mycobakterium tuberkulosis, Protektive Biomarker, Adaptive Immunantwort |
| Schlagwörter (eng): |
T-cells, mycobacterium tuberculosis, protective biomarkers, adaptive immune response |
| Einrichtung: |
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Lizenz: |
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| Zitationshinweis: |
Schuck, Sebastian D.:
Mycobacterium tuberculosis-specific T-cell responses in latent infection and active disease;
Dissertation,
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 27.04.2009, urn:nbn:de:kobv:11-10097802
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| Abstract (ger): |
| Adaptive Immunantworten gegen Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) sind von entscheidender Bedeutung für die effektive Eindämmung des Erregers sowie den Schutz vor einer erneuten, sekundären Tuberkulose (TB). Obwohl Schlüsselfaktoren wie die Th1 Zytokine IFN-gamma und TNF-alpha bekannt sind, blieben Bemühungen zur Identifizierung eindeutiger immunologischer Parameter, welche ausschlaggebend für den Krankheitsverlauf sind, bislang erfolglos. Ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Immunprozesse sowie die Identifikation projektiver Biomarker für TB sind zentrale Ziele dieser Arbeit.
Zur Bearbeitung dieser Fragestellungen wurden adaptive Immunantworten gegen M. tuberculosis in gesunden Probanden mit LTBI und Patienten mit aktiver TB analysiert. Hierfür wurde die Erkennung unterschiedlicher Proteine des Erregers durch die Messung IFN-gamma exprimierender CD4+ CD45RO+ Gedächtnis T Zellen untersucht. Eine Besonderheit war die Einbeziehung sogenannter Latenz-assoziierter Proteine, welche in Zusammenhang mit Dormanz und Reaktivierung des Bakteriums stehen. 7 Tage in vitro Inkubation in Verbindung mit einer zweimaligen Restimulation belegten eine spezifische Erkennung durch CD4+ CD45RO+ T Zellen für die Mehrheit der getesteten Proteine bei Spendern mit LTBI. Der darauf folgende Vergleich zwischen Patienten mit aktiver TB und Personen mit LTBI zeigte signifikant höhere T Zell Antworten für 7 der 35 M. tuberculosis Proteine während LTBI.
Bemerkenswerterweise konnten spezifische T Zellen für eines der Protein, nämlich Rv3407, ausschließlich während LTBI gemessen werden und nicht bei Patienten mit aktiver TB. Diskriminanz Analysen zeigten, dass eine Unterscheidung zwischen LTBI und TB Patienten basierend auf T Zell Antwort gegen ausgewählte Latenz-assoziierte Antigene mit einer Genauigkeit von 82% möglich ist. Erneut erwies sich Rv3407 als der mit Abstand bedeutendste Faktor innerhalb der ausgewählten M. tuberculosis Proteine. |
| Abstract (eng): |
| Adaptive immune responses to Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) are crucial for an efficient containment of the pathogen and protection against secondary tuberculosis (TB). Although key mediators like the Th1 cytokines IFN-gamma and TNF-alpha released by M. tuberculosis-specific T cells are known, the immunological correlates determining the outcome of infection remain elusive. A better understanding of the underlying immune processes and the identification of protective biomarkers for TB are central aims of this thesis.
To address these topics adaptive immune responses to M. tuberculosis were analyzed in healthy LTBI and patients with active pulmonary TB. The recognition of M. tuberculosis derived antigens was studied by measuring the expression of IFN-gamma in CD4+ CD45RO+ memory T cells. A special hallmark was the inclusion of latency proteins associated with dormancy, reactivation and resuscitation of the pathogen.
Seven days in vitro incubation of PBMC and two rounds of restimulation followed by FACS analysis revealed T cell mediated recognition of the majority of tested latency-associated proteins in donors with LTBI. Comparison between active TB and LTBI documented significantly higher T-cell responses against 7 of 35 tested M. tuberculosis latency-associated antigens in LTBI.
Notably, T cells specific for one M. tuberculosis antigen, namely Rv3407, were exclusively detected in the subgroup of LTBI. Discrimination analysis revealed that the T-cell response against selected antigens with our novel assay is capable of distinguishing TB patients and LTBI with 82% accuracy using cross-validation. Again Rv3407 was by far the most influential component present in this cluster. Peptide pool stimulation in a similar fashion identified single distinct candidate epitopes within Rv3407 in four LTBI. |
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