| Autor(en): |
Peter Wend |
Titel: |
Die Bedeutung der Wnt/beta-Catenin-Signalgebung für epigenetische Veränderungen während der Transformation von Speicheldrüsen-Stammzellen zu Krebsstammzellen |
| Gutachter: |
W. Birchmeier; H. Saumweber; T. Sommer |
| Erscheinungsdatum: |
19.05.2010 |
| Volltext: |
pdf
(urn:nbn:de:kobv:11-100173040)
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| Fachgebiet(e): |
Biowissenschaften, Biologie |
| Schlagwörter (ger): |
Krebs, Stammzellen, Regeneration, BMP, Wnt/beta-Catenin, Epigenetik |
| Schlagwörter (eng): |
cancer, regeneration, BMP, Wnt/beta-catenin, stem cells, epigenetics |
| Einrichtung: |
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Lizenz: |
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| Zitationshinweis: |
Wend, Peter:
Die Bedeutung der Wnt/beta-Catenin-Signalgebung für epigenetische Veränderungen während der Transformation von Speicheldrüsen-Stammzellen zu Krebsstammzellen;
Dissertation,
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 19.05.2010, urn:nbn:de:kobv:11-100173040
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| Abstract (ger): |
| Neueste Arbeiten zeigen, dass die Selbsterneuerung und Pluripotenz von
Stammzellen durch hochkonservierte Signalwege kontrolliert werden. Störungen dieser Prozesse verursachen Tumoren, die von Zellen mit stammzellähnlichen Eigenschaften ausgehen, den sog. Krebsstammzellen. Diese Arbeit zeigt, dass
erhöhte Wnt/beta-Catenin- und erniedrigte Bmp-Signalgebung eine wichtige Rolle in der Entstehung humaner Plattenepithel-Karzinome der Speicheldrüsen spielen. Es wurde ein Mausmodell hergestellt, bei dem die Aktivierung der Wnt/beta-Catenin und der Verlust der Bmp-Signalgebung ebenfalls Speicheldrüsenkarzinome verursachen. Die Speicheldrüsen-Tumoren der Maus enthielten eine erhöhte Zahl von CD24+CD29+-Stammzellen, von denen bereits 500 Zellen transplantierbare
Tumoren in NOD/SCID-Mäusen induzierten, d. h. dass sie Krebsstammzellen darstellen. Die Veränderung nur eines Signalweges, Wnt/beta-Catenin oder Bmp allein, war nicht tumorigen, resultierte aber in einer erhöhten Anzahl von
CD24+CD29+-Stammzellen in der Speicheldrüse und einer fünffach schnelleren Geweberegeneration nach Verwundung. Die Krebsstammzellen der
Speicheldrüsen zeigten eine erhöhte Expression von Pluripotenzgenen und globale Veränderungen von trimethyliertem Lysin 4 und 27 des Histons 3. Diese Veränderungen korrelieren häufig mit einer Zunahme aktiven und einer Abnahme repressiven Chromatins. Die Krebsstammzellen wuchsen in
vitro als undifferenzierte Salisphären und konnten durch Inhibierung des Wnt/beta-Catenin-Signalweges in drüsenartige Strukturen differenziert werden. Dieser Prozess war von repressivem Chromatin abhängig, da DNA-Methylierungs- oder Histon-Deazetylase-Inhibitoren den ursprünglichen Krebsstammzell-Status wieder reaktivieren konnten. Diese Arbeit zeigt, dass ein aktiver Wnt/beta-Catenin-Signalweg die Transformation von normalen Stammzellen zu Krebsstammzellen durch einen epigenetischen Mechanismus fördert. Die Ergebnisse eröffnen neue Strategien für die Tumortherapie beim Menschen. |
| Abstract (eng): |
| Little is known about the processes by which cancer stem cells arise in the
different tissues. Our analysis of aggressive squamous cell carcinomas (SCCs) of
the salivary gland in human patients suggested a link to the Wnt/beta-catenin and
Bmp signaling systems. Using a genetically modified mouse strain in which Wnt
signaling is up-regulated and Bmp is suppressed, we found that
Wnt/beta-catenin promotes the transformation of normal stem cells into cancer stem
cells through an epigenetic mechanism. Mouse SCCs of the salivary gland
contained high numbers of CD24+CD29+ cancer stem cells. As few as 500 of
these cells sufficed to cause tumors when transplanted into NOD/SCID mice.
Mice in which only one of the signaling systems was altered had higher numbers
of stem cells in the salivary gland, more efficient tissue regeneration, and no
apparent tumors. We discovered that the difference of normal compared to
cancer stem cells in the salivary gland is an up-regulation of specific pluripotency
genes, e.g. Dppa5, as well as global changes in trimethylated Lysine 4 and 27 of
histone 3. This indicates an increase of active chromatin and a decrease in the
repressive form, which suggests a mechanistic explanation for the change of cell
fate. Cancer stem cells of the salivary gland grew as non-adherent spheres and
retained the capacity for differentiation if beta-catenin is inhibited. This depended on
repressive chromatin, as shown by the fact that 5-azacytidine or HDAC inhibitors
restored stemness. Our data opens new strategies for future cancer therapies in
humans. |
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