edoc-Server der Humboldt-Universität zu Berlin

Dissertation

Autor(en): Carola Huthmacher
Titel: Applying systems biology methods to identify putative drug targets in the metabolism of the malaria pathogen Plasmodium falciparum
Gutachter: Hermann-Georg Holzhütter; Edda Klipp; Richard Lucius
Erscheinungsdatum: 27.12.2010
Volltext: pdf (urn:nbn:de:kobv:11-100180142)
Fachgebiet(e): Biowissenschaften, Biologie
Schlagwörter (ger): Malaria, Metabolisches Netzwerk, Wirkstoff Angriffssort, Fluss-Bilanz-Analyse
Schlagwörter (eng): malaria, metabolic network, drug target, flux balance analysis
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
Zitationshinweis: Huthmacher, Carola: Applying systems biology methods to identify putative drug targets in the metabolism of the malaria pathogen Plasmodium falciparum; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 27.12.2010, urn:nbn:de:kobv:11-100180142
Metadatenexport: Um den gesamten Metadatensatz im Endnote- oder Bibtex-Format zu speichern, klicken Sie bitte auf den entsprechenden Link. Endnote   Bibtex  
print on demand: Wenn Sie auf dieses Icon klicken, können Sie ein Druckexemplar dieser Publikation bestellen.
Diese Seite taggen: Diese Icons führen auf so genannte Social-Bookmark-Systeme, auf denen Sie Lesezeichen anlegen, persönliche Tags vergeben und Lesezeichen anderer Nutzer ansehen können.
  • connotea
  • del.icio.us
  • Furl
  • RawSugar

Abstract (ger):
Trotz weltweiter Bemühungen, die Tropenkrankheit Malaria zurückzudrängen, erkranken jährlich bis zu einer halben Milliarde Menschen an Malaria mit der Folge von über einer Million Todesopfern. Da zur Zeit eine wirksame Impfung nicht in Sicht ist und sich Resistenzen gegen gängige Medikamente ausbreiten, werden dringend neue Antimalariamittel benötigt. Um die Suche nach neuen Angriffsorten für Medikamente zu unterstützen, untersucht die vorliegende Arbeit mit einem rechnergestützten Ansatz den Stoffwechsel von Plasmodium falciparum, dem tödlichsten Malaria-Erreger. Basierend auf einem aus dem aktuellen Forschungsstand rekonstruierten metabolischen Netzwerk des Parasiten werden metabolische Flüsse für die einzelnen Stadien des Lebenszyklus von P. falciparum berechnet. Dabei wird ein im Rahmen dieser Arbeit entwickelter Fluss-Bilanz-Analyse-Ansatz verwendet, der ausgehend von in den jeweiligen Entwicklungsstadien gemessenen Genexpressionsprofilen entsprechende Flussverteilungen ableitet. Für das so ermittelte stadienspezifische Flussgeschehen ergibt sich eine gute Übereinstimmung mit bekannten Austauschprozessen von Stoffen zwischen Parasit und infiziertem Erythrozyt. Knockout Simulationen, die mit Hilfe einer ähnlichen Vorhersagemethode durchgeführte werden, decken essentielle metabolische Reaktionen im Netzwerk auf. Fast 90% eines Sets von experimentell bestimmten essentiellen Enzymen wird wiedergefunden, wenn die Annahme getroffen wird, dass Nährstoffe nur begrenzt aus der Wirtszelle aufgenommen werden können. Die als essentiell vorhergesagten Enzyme stellen mögliche Angriffsorte für Medikamente dar. Anhand der Flussverteilungen, die für die einzelnen Entwicklungsstadien berechnet wurden, können diese potenziellen Targets nach Relevanz für Malaria Prophylaxe und Therapie sortiert werden, je nachdem, in welchem Stadium die Enzyme als aktiv vorhergesagt wurden. Dies bietet einen vielversprechenden Startpunkt für die Entwicklung von neuen Antimalariamitteln.
Abstract (eng):
Despite enormous efforts to combat malaria, the disease still afflicts up to half a billion people each year, of which more than one million die. Currently no effective vaccine is within sight, and resistances to antimalarial drugs are wide-spread. Thus, new medicines against malaria are urgently needed. In order to aid the process of drug target detection, the present work carries out a computational analysis of the metabolism of Plasmodium falciparum, the deadliest malaria pathogen. A comprehensive compartmentalized metabolic network is assembled, which is able to reproduce metabolic processes known from the literature to occur in the parasite. On the basis of this network metabolic fluxes are predicted for the individual life cycle stages of P. falciparum. In this context, a flux balance approach is developed to obtain metabolic flux distributions that are consistent with gene expression profiles observed during the respective stages. The predictions are found to be in good accordance with experimentally determined metabolite exchanges between parasite and infected erythrocyte. Knockout simulations, which are conducted with a similar approach, reveal indispensable metabolic reactions within the parasite. These putative drug targets cover almost 90% of a set of experimentally confirmed essential enzymes if the assumption is made that nutrient uptake from the host cell is limited. A comparison demonstrates that the applied flux balance approach yields target predictions with higher specificity than the topology based choke-point analysis. The previously predicted stage-specific flux distributions allow to filter the obtained set of drug target candidates with respect to malaria prophylaxis, therapy or both, providing a promising starting point for further drug development.
Zugriffsstatistik: Die Daten für die Zugriffsstatistik der einzelnen Dokumente wurden aus den durch AWStats aggregierten Webserver-Logs erstellt. Sie beziehen sich auf den monatlichen Zugriff auf den Volltext sowie auf die Startseite. Die Zugriffsstatistik wird nicht standardisiert erfasst und kann maschinelle Zugriffe enthalten.
 
Bei Formatversionen eines Dokuments, die aus mehreren Dateien bestehen (insbesondere HTML), wird jeweils der monatlich höchste Zugriffswert auf eine der Dateien (Kapitel) des Dokuments angezeigt.
 
Um die detaillierten Zugriffszahlen zu sehen, fahren Sie bitte mit dem Mauszeiger über die einzelnen Balken des Diagramms.
Startseite: 6 Zugriffe PDF: 1 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe PDF: 1 Zugriffe Startseite: 5 Zugriffe PDF: 1 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 3 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe PDF: 9 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe PDF: 5 Zugriffe Startseite: 4 Zugriffe PDF: 5 Zugriffe PDF: 5 Zugriffe PDF: 4 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 1 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 4 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 2 Zugriffe PDF: 2 Zugriffe PDF: 1 Zugriffe PDF: 8 Zugriffe PDF: 6 Zugriffe PDF: 16 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 21 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 20 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe PDF: 37 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 35 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 64 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 50 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 88 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 57 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe PDF: 67 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 111 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 121 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 185 Zugriffe PDF: 181 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 381 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 258 Zugriffe PDF: 249 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 247 Zugriffe PDF: 190 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 187 Zugriffe
Jul
11
Aug
11
Sep
11
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Apr
14
May
14
Jun
14
Jul
14
Aug
14
Monat Jul
11
Aug
11
Sep
11
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Apr
14
May
14
Jun
14
Jul
14
Aug
14
Startseite 6 3 5 1 6 6 4     1 2 1           1 1 3 2 2 2 2 1 3 2 1 1   1 2   1   2
PDF 1 1 1 3 9 5 5 5 4 1 4 2 2 1 8 6 16 21 20 37 35 64 50 88 57 67 111 121 185 181 381 258 249 247 190 187

Gesamtzahl der Zugriffe seit Jul 2011:

  • Startseite – 62 (1.72 pro Monat)
  • PDF – 2623 (72.86 pro Monat)
 
 
Generiert am 17.09.2014, 11:35:30