edoc-Server der Humboldt-Universität zu Berlin

Dissertation

Autor(en): Frank Karl Horst Braun
Titel: Klärung der Ursachen der Apoptoseresistenz von kutanen T-Zel-Lymphomen und Entwicklung therapeutischer konzepte
Gutachter: Jürgen Eberle; Michal Or-Guil; Peter T. Daniel
Erscheinungsdatum: 14.09.2011
Volltext: pdf (urn:nbn:de:kobv:11-100192741)
Fachgebiet(e): Biowissenschaften, Biologie
Schlagwörter (ger): Apoptose, NSAID, CTCL, c-FLIP, Todesliganden
Schlagwörter (eng): Apoptosis, NSAID, CTCL, c-FLIP, death ligand
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
Lizenz: Namensnennung - Keine kommerzielle Nutzung (CC BY NC)
Zitationshinweis: Braun, Frank Karl Horst: Klärung der Ursachen der Apoptoseresistenz von kutanen T-Zel-Lymphomen und Entwicklung therapeutischer konzepte ; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 14.09.2011, urn:nbn:de:kobv:11-100192741
Metadatenexport: Um den gesamten Metadatensatz im Endnote- oder Bibtex-Format zu speichern, klicken Sie bitte auf den entsprechenden Link. Endnote   Bibtex  
print on demand: Wenn Sie auf dieses Icon klicken, können Sie ein Druckexemplar dieser Publikation bestellen.
Diese Seite taggen: Diese Icons führen auf so genannte Social-Bookmark-Systeme, auf denen Sie Lesezeichen anlegen, persönliche Tags vergeben und Lesezeichen anderer Nutzer ansehen können.
  • connotea
  • del.icio.us
  • Furl
  • RawSugar

Abstract (ger):
Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL) stellen eine heterogene Gruppe von non-Hodgkin-Lymphomen dar. Die häufigsten Entitäten sind die Mycosis fungoides, das Sézary-Syndrom sowie CD30+ lymphoproliferativen Erkrankungen (cALCL). Todesliganden-vermittelte Apoptose ist auch für die Lymphozyten-Homöostase von essentieller Bedeutung. Zunächst wurden die CTCL-Zelllinien mit systemischen T-Zell-Lymphomzellen hinsichtlich ihrer Apoptosesensitivität verglichen. Hierbei zeigte sich eine ausgesprochene Resistenz aller kutanen Zelllinien gegenüber TRAIL- und TNF-α-induzierter Apoptose. Anhand der Aktivierung der Caspasensignalkaskade war eine frühe Blockierung der Apoptose nachweisbar. Überdies konnte der Verlust von CD95, TNF-R1, Caspase-10 sowie von Bid in verschiedenen CTCL-Zelllinien nachgewiesen werden. Die Apoptoseresistenz konnte hingegen mit einer generellen und starken Expression des anti-apoptotischen Proteins c-FLIP korreliert werden. Des Weiteren wurde der Einfluss von CD30-Stimulation auf die durch CD95-induzierte Apoptose in CD30+-Zelllinien untersucht. Hierbei zeigte sich, dass CD30 Stimulation zur Aktivierung von NF-kB und zu erhöhter c-FLIP Expression führt, was mit Apoptoseresistenz korrelierte. Die Bedeutung der in vitro-Ergebnisse zeigte sich auch durch eine weitgehende Parallelität dieser zu untersuchten Biopsieproben von CTCL-Patienten. Schließlich wurden verschiedene NSAIDs auf ihre Fähigkeit hin untersucht, die Expression von c-FLIP zu vermindern und Apoptose zu induzieren. Dies wurde sowohl in CTCL-Zelllinien als auch in Tumor-T-Zellen von CTCL-Patienten untersucht. NSAIDs aktivierten beide Apoptosesignalwege und Diclofenac sensitiviert überdies für TRAIL-vermittelte Apoptose. In Ihrer Gesamtheit vermittelt die vorliegende Arbeit einen Einblick in die komplexen Apoptoseregulationsmechanismen in kutanen T-Zell-Lymphomen und identifiziert c-FLIP als einen zentralen Resistenzfaktor sowie NSAIDs als mögliche CTCL-Therapieoption.
Abstract (eng):
Cutaneous T cell lymphomas (CTCL) form a heterogeneous group of non-Hodgkin lymphomas. Its most frequent forms are Mycosis fungoides, Sézary syndrome and CD30-positive cutaneous anaplastic large-cell lymphoma. Death ligands critically contribute to lymphocyte homeostasis by induction of apoptosis and may further represent safeguard mechanisms to prevent lymphoma development and tumor growth. First, we analyzed induction of apoptosis by death ligands in CTCL cell lines and compared it to that in systemic T-cell lymphoma cells. This revealed for CTCL cells a pronounced resistance to death ligands. In particular, there was no caspase activation in non-responsive CTCL cells, indicating an early blockade of the apoptosis signal. Furthermore a loss of CD95, TNF-R1, caspase-10, as well as of Bid was found in several cell lines. Changes at the receptor expression level were largely ruled out, whereas, consistent and strong expression of c-FLIP was correlated with resistance. In addition, we investigated the CD30/CD95 crosstalk in CD95-sensitive cALCL cell lines. Experiments showed that CD30 ligation leads to NF-κB-mediated c-FLIP upregulation in cALCL cells, which in turn conferred resistance to CD95-induced apoptosis. Parallels with regard to expression of apoptosis regulators were seen in peripheral blood mononuclear cells and biopsies of CTCL patients. Finally, we evaluated non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for their capacity to downregulate c-FLIP expression and apoptosis induction in CTCL cells as well as in tumor T cells from CTCL patients. NSAID treatment resulted in an activation of both apoptosis signaling pathways and, furthermore, Diclofenac pre-treatment sensitized for TRAIL-induced apoptosis. In conclusion, this study elucidates defects in apoptosis regulation, proved the significance of c-FLIP for the survival of CTCL cells and provides a rationale for the use of NSAIDs as a potentially new therapeutic option for CTCL patients.
Zugriffsstatistik: Die Daten für die Zugriffsstatistik der einzelnen Dokumente wurden aus den durch AWStats aggregierten Webserver-Logs erstellt. Sie beziehen sich auf den monatlichen Zugriff auf den Volltext sowie auf die Startseite. Die Zugriffsstatistik wird nicht standardisiert erfasst und kann maschinelle Zugriffe enthalten.
 
Bei Formatversionen eines Dokuments, die aus mehreren Dateien bestehen (insbesondere HTML), wird jeweils der monatlich höchste Zugriffswert auf eine der Dateien (Kapitel) des Dokuments angezeigt.
 
Um die detaillierten Zugriffszahlen zu sehen, fahren Sie bitte mit dem Mauszeiger über die einzelnen Balken des Diagramms.
PDF: 15 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe PDF: 16 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe PDF: 16 Zugriffe PDF: 21 Zugriffe PDF: 33 Zugriffe PDF: 35 Zugriffe Startseite: 3 Zugriffe PDF: 33 Zugriffe Startseite: 11 Zugriffe PDF: 39 Zugriffe Startseite: 2 Zugriffe PDF: 23 Zugriffe PDF: 44 Zugriffe PDF: 29 Zugriffe PDF: 31 Zugriffe PDF: 61 Zugriffe PDF: 36 Zugriffe Startseite: 1 Zugriffe PDF: 52 Zugriffe Startseite: 7 Zugriffe PDF: 43 Zugriffe Startseite: 12 Zugriffe PDF: 32 Zugriffe Startseite: 16 Zugriffe PDF: 36 Zugriffe Startseite: 23 Zugriffe PDF: 38 Zugriffe Startseite: 21 Zugriffe PDF: 44 Zugriffe Startseite: 24 Zugriffe PDF: 39 Zugriffe Startseite: 9 Zugriffe PDF: 29 Zugriffe Startseite: 20 Zugriffe PDF: 58 Zugriffe Startseite: 23 Zugriffe PDF: 49 Zugriffe Startseite: 27 Zugriffe PDF: 57 Zugriffe Startseite: 27 Zugriffe PDF: 84 Zugriffe Startseite: 22 Zugriffe PDF: 51 Zugriffe Startseite: 9 Zugriffe PDF: 67 Zugriffe Startseite: 12 Zugriffe PDF: 54 Zugriffe Startseite: 17 Zugriffe PDF: 85 Zugriffe Startseite: 18 Zugriffe PDF: 82 Zugriffe Startseite: 9 Zugriffe PDF: 56 Zugriffe Startseite: 11 Zugriffe PDF: 61 Zugriffe Startseite: 6 Zugriffe
Oct
11
Nov
11
Dec
11
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Apr
14
May
14
Jun
14
Jul
14
Aug
14
Sep
14
Monat Oct
11
Nov
11
Dec
11
Feb
12
Apr
12
May
12
Jun
12
Jul
12
Aug
12
Sep
12
Oct
12
Nov
12
Dec
12
Jan
13
Feb
13
Mar
13
Apr
13
May
13
Jun
13
Jul
13
Aug
13
Sep
13
Oct
13
Nov
13
Dec
13
Jan
14
Feb
14
Mar
14
Apr
14
May
14
Jun
14
Jul
14
Aug
14
Sep
14
Startseite   3 3       3 11 2           1 7 12 16 23 21 24 9 20 23 27 27 22 9 12 17 18 9 11 6
PDF 15 16 16 21 33 35 33 39 23 44 29 31 61 36 52 43 32 36 38 44 39 29 58 49 57 84 51 67 54 85 82 56 61  

Gesamtzahl der Zugriffe seit Oct 2011:

  • Startseite – 336 (10.18 pro Monat)
  • PDF – 1449 (42.62 pro Monat)
 
 
Generiert am 01.10.2014, 06:15:24