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Dissertation

Autor(en): David Stather
Titel: Prevalence of possible immune resistance mechanisms of acute leukemias within the context of vaccination strategies using the Wilms tumor gene-1 (WT1)
Gutachter: Hans-Dieter Volk; Ulrich Keilholz; Andreas Kaufmann
Erscheinungsdatum: 02.08.2012
Volltext: pdf (urn:nbn:de:kobv:11-100203939)
Fachgebiet(e): Biowissenschaften, Biologie
Schlagwörter (ger): Immuntherapie, AML, WT1, Immuneresistenz
Schlagwörter (eng): Immunotherapy, immune escape, AML, WT1
Einrichtung: Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
Lizenz: Namensnennung - Keine Bearbeitung (CC BY ND)
Zitationshinweis: Stather, David: Prevalence of possible immune resistance mechanisms of acute leukemias within the context of vaccination strategies using the Wilms tumor gene-1 (WT1); Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 02.08.2012, urn:nbn:de:kobv:11-100203939
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Abstract (ger):
Die Studie auf die diese Arbeit aufbaut untersuchte die Immunogenität einer Wilms-Tumorgenprodukt-1-(WT1)-Peptid-Vakzinierung bei Patienten mit einer WT1-exprimierenden akuten myeloischen Leukämie (AML) ohne weitere Behandlungsoption. Trotz dem initalen immunologischen, molekularen und vorläufigen Nachweis einer möglichen klinischen Effektivität bei AML-Patienten, konnte nur in wenigen Fällen eine längerfristige Wirksamkeit dokumentiert werden. Es ist bekannt, dass eine Krebs-Immuntherapie durch Immunevasions-Mechanismen des Tumors beeinträchtigt werden kann. Da Analysen zu Mutationen oder Verlust des WT1-Epitops oder Epitop-flankierender Sequenzen keine Auffälligkeiten zeigten, konnte eine reduzierte Präsentation oder Erkennung des Epitops ausgeschlossen werden. Aus diesem Grunde sollte diese Arbeit weitere mögliche Immunevasions-Mechanismen identifizieren. Als Grundlage wurden Tumor-assoziierte Effekte, immunmodulatorische Faktoren und funktionelle Einschränkungen der Immunzellen in den Mittelpunkt der Untersuchungen gestellt. Die ermittelten Daten zeigen, dass in unserem spezifischen Therapieansatz, der wiederholten Vakzinierung von AML-Patienten mit einem HLA-A201-restringierten WT1126–134 -Epitop in Kombination mit GM-CSF und KLH, eine eingeschränkte T-Zell-Funktionalität einen wesentlichen Grund für die beobachtete verminderte Therapieeffizienz darstellt. Immunresistenzmechanismen leukämischer Blasten spielen hierbei keine übergeordnete Rolle, individuelle Effekte können aber nicht ausgeschlossen werden. Ebenso scheint es, dass auch die Präsenz von immunregulatorischen Zellen wie Tregs oder MDSCs nicht durch die Vakzinierung manipuliert wird und dass diese keinen generellen Einfluss auf die Therapieeffizienz ausüben.
Abstract (eng):
The foregoing study investigated the immunogenicity of Wilms’ tumor gene product 1 (WT1)-peptide vaccination in WT1-expressing acute myeloid leukemia (AML) patients without curative treatment option. Despite the first immunologic, molecular, and preliminary evidence of potential clinical efficacy in AML patients, only in a few cases long-lasting responses could be documented. It is known that enduring efficacy of cancer vaccines may be limited due to immune escape mechanisms. On this account, we chose to work on three front lines: Investigations of immune modulatory counter-attack-mechanisms of the tumor, functional deficiencies of the T cell compartment and the presence of immune regulatory cells. The generated data demonstrates that in our specific setting, in which AML patients received consecutive vaccinations with HLA-A201-restricted WT1126–134 epitope together with GM-CSF and KLH, impaired vaccine efficacy is mainly attributed to restricted T cell functionality. Immune resistance mechanism exerted by leukemic blasts do not generally influence clinical outcome in our setting, neither do inert immunoregulative mechanisms like Treg or MDSC, respectively.
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