| Autor(en): |
Annekathrin Möller |
Titel: |
The protein SS18L1 is a potent suppressor of polyQ-mediated huntingtin aggregation and toxicity |
| Gutachter: |
Erich Wanker; Peter-Michael Kloetzel; Jochen Meier |
| Erscheinungsdatum: |
03.09.2012 |
| Volltext: |
pdf
(urn:nbn:de:kobv:11-100203954)
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| Fachgebiet(e): |
Biowissenschaften, Biologie |
| Schlagwörter (ger): |
Huntington-Erkrankung, Huntingtin, Modulatoren der Huntingtin-Aggregation, SS18L1 |
| Schlagwörter (eng): |
huntingtin, modulators of huntingtin aggregation, SS18L1, Huntington´s Disease |
| Einrichtung: |
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Lizenz: |
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| Zitationshinweis: |
Möller, Annekathrin:
The protein SS18L1 is a potent suppressor of polyQ-mediated huntingtin aggregation and toxicity;
Dissertation,
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 03.09.2012, urn:nbn:de:kobv:11-100203954
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| Abstract (ger): |
| Huntington’s Disease (HD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die sich durch motorische, kognitive sowie psychiatrische Beeinträchtigungen auszeichnet. Die Verlängerung eines Polyglutamin (polyQ)-Abschnittes im Protein Huntingtin (Htt) über 37 Qs hinaus bedingt die Aggregation des mutierten Proteins (mHtt) und dessen Ablagerung in neuronalen Einschlüssen.
Als potenzieller Modulator der polyQ-abhängigen mHtt Aggregation und Toxizität wurde der Q-reiche Transkriptionstransaktivator SS18L1 in silico identifiziert.
Rekombinantes Volllängen-SS18L1 sowie die beiden verkürzten Fragmente SS18L1_NM und SS18L1_C weisen in wässriger Lösung einen hohen Anteil an Random-Coil-Strukturen auf und bilden Oligomere. Alle SS18L1-Proteine verzögern dosisabhängig die spontane Aggregation eines Htt Exon 1 Fragmentes mit 49 Glutaminen (Ex1Q49). Dabei wird die Entstehung SDS-stabiler Ex1Q49 Aggregate durch die Stabilisierung von Ex1Q49 Mono- und Oligomeren gebremst.
In HEK293 Zellen verringern rekombinante SS18L1-Proteine sowohl die Anzahl der SDS-unlöslichen Ex1Q49-Aggregate als auch die mHtt-vermittelte Zytotoxizität. Auch hierbei scheint eine Stabilisierung früher Aggregatspezies, wahrscheinlich durch die Interaktion der SS18L1-Proteine mit dem jeweiligen mHtt Fragment, eine wesentliche Rolle zu spielen. Entsprechende Interaktionen konnten mittels LUMIER-Studien und konfokaler Mikroskopie nachgewiesen werden.
Humanes, exogenes SS18L1 unterdrückt die polyQ-bedingte Aggregation in einem C. elegans-Modell für HD und in transgenen R6/2 HD-Mäusen sind die Mengen an endogenem SS18L1 im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen verändert. Beides weist darauf hin, dass SS18L1 auch in vivo von Relevanz sein könnte. Dafür spricht zudem, dass murines SS18L1 in Gehirnen von R6/2-Mäusen mit neuronalen mHtt-Aggregaten co-lokalisiert.
Die Ergebnisse dieser Arbeit könnten einen Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Therapieansätze und die weitere Erforschung der HD Pathologie darstellen.
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| Abstract (eng): |
| Huntington’s Disease (HD) is a neurodegenerative disease, which is characterised by motor, cognitive and psychiatric disturbances. The abnormal extension of an N-terminal polyQ tract in the protein huntingtin (Htt) results in aggregation of the mutant protein (mHtt) and the deposition of neuronal inclusions.
The Q-rich transcriptional transactivator SS18L1 was identified in silico as a potential modulator of polyQ-mediated mHtt aggregation and toxicity.
Recombinant full-length SS18L1 and the truncated fragments SS18L1_NM and SS18L1_C have a high random-coil content and form oligomeric structures in aqueous solutions. In addition, all three proteins delay the spontaneous aggregation of an Htt exon 1 fragment with a stretch of 49 glutamines (Ex1Q49). The formation of SDS-resistant Ex1Q49 aggregates is postponed in a concentration-dependent manner as monomers and oligomers, appearing early in the amyloid formation cascade, are stabilised.
In mammalian cells recombinant SS18L1 proteins reduce both the number of SDS-stable Ex1Q49 aggregates and mHtt-induced cytotoxicity. These effects are likely due to the stabilisation of early aggregation intermediates, which could result from interactions of the SS18L1 proteins with the respective mutant Htt exon 1 fragment. Such interactions have been demonstrated employing a LUMIER assay and confocal microscopy.
Exogenous human SS18L1 suppresses polyQ-mediated aggregation in a C. elegans model of HD and levels of endogenous SS18L1 are altered in transgenic R6/2 HD mice compared to wild type mice. As a consequence, SS18L1 might be of relevance in vivo. This is also supported by the finding that murine SS18L1 interacts with mHtt inclusions in R6/2 mice.
The results of this study could provide a basis for the development of a therapeutical strategy or for the further elucidation of HD pathology.
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