| Autor(en): |
Qingbin Liu |
Titel: |
Post-translational modification on arginine and function of CCAAT/enhancer binding protein alpha |
| Gutachter: |
Achim Leutz; Udo Heinemann; Thomas Sommer |
| Erscheinungsdatum: |
09.11.2012 |
| Volltext: |
pdf
(urn:nbn:de:kobv:11-100206137)
|
| Fachgebiet(e): |
Biowissenschaften, Biologie |
| Schlagwörter (ger): |
E2F, C/EBPα, Differentiation, PADI4, citrullination |
| Schlagwörter (eng): |
E2F, Differentiation, C/EBPα, PADI4, citrullination |
| Einrichtung: |
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Lizenz: |
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| Zitationshinweis: |
Liu, Qingbin:
Post-translational modification on arginine and function of CCAAT/enhancer binding protein alpha;
Dissertation,
Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I , publiziert am 09.11.2012, urn:nbn:de:kobv:11-100206137
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| Abstract (ger): |
| Der Transkriptionsfaktor CCAAT/enhancer-binding protein α (C/EBPα) kontrolliert
Zellzyklusarrest und terminale Differenzierung von neutrophilen Granulozyten und
Adipozyten. Mutationen von C/EBPα treten häufig im Zusammenhang mit akuter
myeloischer Leukämie auf. Massenspektrometrische Untersuchungen zeigten, dass
C/EBPα an mehreren konservierten Argininen citrunilliert ist, einschließlich R297 in der
C-terminalen basischen Region von C/EBPα. Mutationen von C/EBPα R297 wurden
bereits beschrieben, weshalb der Schwerpunkt dieser Arbeit auf die Analyse der
Modifikation dieses Aminosäurerestes gelegt wurde. Die Ergebnisse zeigen, dass die
Peptidyl-Arginin-Deaminase (PADI4) mit C/EBPα interagiert und an mehreren
Aminosäureresten citrunilliert. Citrunillierung oder Mutation von R297 beeinflusst die
Aktivität von C/EBPα, einschließlich DNA-Bindung und Interaktion mit
Partnerproteinen. Mutationsanalysen legen nahe, dass die positive Ladung des
Aminosäurerestes R297 für die Bindung an cis-regulatorische DNA-Elemente, Protein
Interaktionen, Genaktivierung, Fettzelldifferenzierung und Zellzyklusarrest
ausschlaggebend ist. Knock-down von PADI4 in der myeloischen Vorläufer-Zelllinie
32D oder in der leukämischen U937 Zelllinie induziert Granulozyten-Differenzierung,
möglicherweise durch Blockierung der PADI4-vermittelten Citrunillierung und
Inaktivierung von C/EBPα. Zusammengefasst ergibt sich aus den Daten, dass PADI4 die
positiv-geladene Seitenkette von C/EBPα R297 in eine ungeladene, citrunillierte Form
umwandelt, die die Assoziation mit DNA destabilisiert und die C/EBPα-E2F-Interaktion
beeinflusst, was wiederum das Gleichgewicht zwischen Proliferation und Differenzierung
bestimmt. |
| Abstract (eng): |
| The transcription factor CCAAT/enhancer-binding protein α (C/EBPα) coordinates cell
cycle arrest and terminal differentiation of neutrophil granulocytes and adipocytes.
Mutations in C/EBPα are frequently associated with acute myeloid leukemia. Mass
spectrometric analysis revealed that citrullination occurred on multiple conserved
C/EBPα arginine residues including R297 in the C/EBPα basic region. C/EBPα R297 was
previously reported to be mutated in acute myeloid leukemia and we therefore focused on
the modification this residue. Data presented here show that peptidylarginine deiminase 4
(PADI4) interacts with and citrullinates C/EBPα at several sites. Citrullination or
mutation of R297 dramatically changed C/EBPα activities, including DNA binding and
interaction with protein partners. Mutational analysis demonstrated that the positive
charge of residue R297 was critical for binding to cis-regulatory sites on DNA, gene
activation, adipocytic differentiation, and cell cycle arrest. Knock down of PADI4 in the
myeloid precursor cell line 32D or U937 leukemia cells induced granulocyte
differentiation, potentially through relieving PADI4 mediated citrullination and
inactivation of C/EBPα. Taken together, the data suggest that PADI4 converts the
positive C/EBPα R297 side chain to the non-charged citrulline side chain which
destabilizes the association with DNA and affects C/EBPα - E2F interaction that
determines the balance between proliferation and differentiation. |
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