Abdul-Khaliq, Hashim: Untersuchungen zur Entwicklung neuroprotektiver Strategien bei operativer Behandlung angeborener Herzfehler

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Kapitel 1. Einleitung:

1.1

Die Mortalität bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern ist durch verbesserte Frühdiagnostik und kardiochirurgische Therapie in den letzten Jahren drastisch gesunken. Die erhöhte Überlebensrate lenkt das Interesse zunehmend auf die Lebensqualität dieser Kinder und insbesondere auf das neurologische und psychomotorische Spätresultat nach Korrekturoperationen im Kleinkindesalter . Zerebrale Schädigungen nach herzchirugischen Operationen mit Hilfe der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) mit und ohne tiefhypothermem Kreislaufstillstand sind die wichtigsten Komplikationen sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen geworden . Hirnschädigungen im Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern sind seit längerer Zeit bekannt . Die ersten Befunde wurden in Autopsie-Studien verstorbener Patienten mit zyanotischen Vitien in Form von septischen Embolien, Infarkten oder durch chronische Zyanose bedingte Hirnatrophie berichtet . Das Schädigungsmuster im Gehirn bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern hat sich jedoch seit der Einführung der extrakorporalen Zirkulation und Ermöglichung von Korrekturoperationen im frühen Kindesalter verändert . Seit der Einführung der EKZ mit und ohne tiefhypothermem Kreislaufstillstand ist die Mortalität stark zurückgegangen und bei den überlebenden dominieren andere neurologische Manifestationen im späteren Verlauf, wie psychomotorische Veränderungen, kognitive Leistungsminderung und Beeinträchtigung der Feinmotorik . Follow-up-Studien zeigten eine signifikante Beeinträchtigung der psychomotorischen Entwicklung nach Switch-Operationen bei Neugeborenen mit d-Transposition der großen Arterien (d-TGA) . Diese Veränderungen traten signifikant häufiger bei Kindern, die einer tiefhypothermen Kreislaufstillstandsphase unterzogen wurden, als bei solchen, die mit Hilfe der EKZ mit niedrigem Fluss operiert wurden ohne Kreislaufstillstand, auf .

Der Pathomechanismus dieser neurologischen Morbidität und die Beeinträchtigung der psychomotorischen Entwicklung nach herzchirurgischen Eingriffen bei Kindern scheint multifaktoriell zu sein und überwiegend auf globalen oder fokalen hypoxisch-ischämischen Ereignissen vor, während und nach der extrakorporalen Zirkulation zu beruhen .

Pränatal nicht diagnostizierte Ductus-abhängige Vitien können unmittelbar postnatal unauffällig verlaufen und erst Tage später nach Verschluß des Ductus zu einer abrupten systemischen Hypoxie führen. Komplexe Malformationen des Herzens und der Gefäße könnten auch mit einer kongenitalen Malformation des Zentralnervensystems einhergehen . Bei den angeborenen


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Vitien mit rechts-links Shunt können venöse Thromben ungehindert in den Systemkreislauf gelangen und leicht in die zerebralen Gefäße ausgeschwemmt werden . Neben den bekannten chromosomalen Anomalien wie Trisomie 21, Catch 22, bleiben vermutlich andere latente kongenital assoziierte Anomalien im Zentralnervensystem aufgrund mangelnder neuropathologischer Untersuchungen in Autopsien bei an kongenitalen Vitien verstorbenen Kindern unerkannt .

Der Pathomechanismus neurologischer Störungen während der Korrektur angeborener Herzfehler, welcher im direkten Zusammenhang mit dem Anschluß an die EKZ steht, ist komplex und wahrscheinlich von vielen hämodynamischen Faktoren abhängig wie Perfusionsrate, Grad der Hämodilution, Hypothermie und Dynamik der Kühlung und Erwärmung, regionaler Genexpression, Dauer der Kreislaufunterbrechung sowie dem Alter und dem Gewicht der Kinder , . Der Kontakt des Blutes mit einer großen künstlichen nicht-physiologischen Oberfläche im Oxygenator und im Schlauchsystem der EKZ löst eine Kaskade von inflammatorischen Prozessen aus, einschließlich der Bildung von Sauerstoffradikalen und Störungen des Gerinnungssystems , . Die Reaktion der verschiedenen Organe und Zellverbände ist unterschiedlich und vom Ausmaß der Abweichung in den o.g physiologischen Parametern während der Korrekturoperation abhängig.

Die Hirnzellen reagieren möglicherweise aufgrund ihrer verschiedenen funktionellen, strukturellen, topographischen und regionalen Eigenschaften unterschiedlich auf die extremen physiologischen Schwankungen durch die EKZ .

Das Ziel der klinischen Untersuchungen in dieser Arbeit war daher, hirnmorphologische Veränderungen während und nach Korrekturoperationen angeborener Herzfehler zu untersuchen: anhand bildgebender Verfahren, durch Bestimmung von biochemischen Hirnzellmarkern sowie Messung der zerebralen Perfusion und Oxygenation mit Hilfe verfügbarer nicht-invasiver Methoden wie der transkraniellen Dopplersonographie und Nahinfrarot-Spektroskopie. Die tierexperimentellen Untersuchungen dienten der Erfassung neuropathologischer Veränderungen unter Einbeziehung der klinisch angewandten Methoden und der Evaluierung neuroprotektiver Strategien zur Milderung der Hirnzellschädigung.


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1.2 Neuroprotektion während herzchirurgischer Eingriffe.

Mehrere hämodynamische und pharmakologische Maßnahmen wurden in den letzten 10 Jahren anhand klinischer und tierexperimenteller Untersuchungen erprobt, die aber den erhofften Durchbruch zur Minimierung neuronaler Schädigungen nach herzchirurgischen Operationen nicht erbrachten .

1.2.1 intraoperative Hypothermie

Die metabolische Rate für den Sauerstoffumsatz im Gehirn wird während tiefer Hypothermie auf ein Niveau von ca. 20% des Ausgangswertes gesenkt und die Ischämietoleranz damit erhöht . Ein noch aktiver neuronaler Restmetabolismus stellt jedoch ein Risiko während der hypothermen Ischämie dar. Hinweise auf zusätzliche Schädigungen durch die Hypothermie in den kleinen zerebralen Gefäßen wurden gesucht . Der neuroprotektive Effekt der Hypothermie bedarf daher weiterhin einer genaueren Prüfung und einer kritischen Anwendung.

1.2.2 Regulation des Säure-Basen-Haushaltes

Widersprüchliche Angaben wurden in der Literatur hinsichtlich der Neuroprotektion durch Modifikation des pH-Status und des pCO2 im Blut während hypothermer EKZ berichtet . Bei der alpha-stat-Methode wird durch Verschiebung der CO2-Bindungskurve bei absinkender Temperatur eine Alkalisierung des bereits azidotischen intrazellulären Raumes erreicht . Als ein positiver Effekt der pH-stat-Methode wird hingegen eine Vasodilatation der kleinen Arteriolen während der Kühlung und in der Erwärmungsphase vermutet und damit eine Verbesserung der zerebralen Hämodynamik nach hypothermer Ischämie . Eine entscheidende Verbesserung im Sinne einer neuroprotektiven Strategie ließ sich jedoch allein durch Veränderung des Säurebasen-Haushaltes nicht erreichen . Ein protektiver Effekt ließe sich möglicherweise durch Kombination beider Methoden, nämlich dem Einsatz der alpha-stat-Methode während der Kühlung und der pH-stat-Methode während der Erwärmung erzielen. Klinische oder experimentelle Daten diesbezüglich sind nicht vorhanden.

1.2.3 Retrograde zerebrale Perfusion

Bei Erwachsenen wird der Kreislaufstillstand in tiefer Hypothermie bei Korrekturoperationen am Aortenbogen und bei Aneurysmen und Dissektionen der Aorta angewandt. Auch in dieser Altersgruppe stellt der Kreislaufstillstand in tiefer Hypothermie das höchste Risiko für die Entwicklung neuropsychomotorischer Komplikationen in der postoperativen Phase dar . Die


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selektive antegrade Perfusion des Gehirns wird aufgrund der invasiven Kannülierung der Halsarterien und des Risikos einer Gefäßverletzung nicht häufig angewandt . Über die liegenden Kanülen in der oberen Hohlvene wird eine retrograde Perfusion des Gehirns mit hypothermem oxygenierten Perfusat durchgeführt . Die Ergebnisse hinsichtlich der Neuroprotektion sind hierbei allerdings kontrovers . Ye et al zeigten in einer experimentellen Untersuchung eine inhomogene Perfusion des Gehirns durch retrograde Perfusion ohne einen protektiven Effekt gegen die hypoxische Ischämie . Abgesehen davon ist diese Methode aufgrund der Größe der Halsgefäße bei Kindern im Neugeborenenalter kaum durchführbar.

1.2.4 Modifizierte Ultrafiltration

Die Ultrafiltration von Flüssigkeit aus dem Kreislauf nach Ende der Operation stellt eine einfache Methode zur negativen Bilanzierung der Patienten bei eingeschränkter kardialer und renaler Leistung unmittelbar nach Ende der EKZ dar . Im Tiermodell wurde die zerebral-metabolische Rate für Sauerstoff durch MUF signifikant verbessert . In einer anderen experimentellen Untersuchung wurde keine signifikante Verbesserung der zerebralen intrazellulären Oxygenation oder der histologischen Veränderungen im Gehirn durch MUF erreicht . Es bleibt unklar, ob und inwieweit sich diese Maßnahme auf die zerebrale Oxygenation und Perfusion nach Korrekturoperationen im klinischen Alltag positiv auswirkt.

1.2.5 Pulsatiler und nicht-pulsatiler Bypassfluss

Obwohl beide Flussformen keinen wesentlichen Einfluss auf die zerebralen Perfusionsvolumina haben , wurden einige Vorteile hinsichtlich der Reduktion, der Gewebeazidose , der inflammatorischen Antwort und der Verbesserung der Mikrozirkulation in allen Organen bei Anwendung des pulsatilen Flusses gefunden . Vergleichende klinische Studien bei Kindern hinsichtlich eines möglicherweise neuroprotektiven Effekts durch pulsatilen Fluss während der EKZ fehlen dagegen.

1.2.6 Postoperative moderate Hypothermie

In mehreren tierexperimentellen Studien scheint die moderate Hypothermie nach einer transienten Ischämie einen protektiven Effekt im Gehirn zu zeigen . Auch nach normothermer EKZ und Kreislaufstillstand in tiefer Hypothermie wurde eine Verbesserung der zerebralen Oxygenation und Verringerung der neuropathologischen Veränderungen bei neugeborenen Schweinen beobachtet .


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1.2.7 Pharmakologische Intervention durch Gabe von neurospezifischen protektiven Substanzen

Zusätzlich zur Modifikation der hämodynamischen Parameter wurden verschiedene Pharmaka eingesetzt, um die zerebrale Ischämie zu vermindern. Steroide werden seit längerer Zeit in der Herzchirurgie ohne nachweisbaren protektiven Effekt auf zerebraler Ebene als antiinflammatorisch und als Prophylaxe gegen das Ödem eingesetzt und weiterempfohlen . In verschiedenen experimentellen Arbeiten zur EKZ mit tiefhypothermem Kreislaufstillstand wurde die Blockierung von bestimmten Prozessen in der biochemischen und inflammatorischen Kaskade nach Ischämie und Reperfusion untersucht, wie die Blockade des Selektin-Adhesionmoleküls , des Thromboxane-A2-Rezeptors , des NMDA-Rezeptors und die Antagonisierung der Glutamattransmission im Zentralnervensystem . Protamin (Aprotinin), welcher zur Neutralisierung des Heparins nach Ende der EKZ verabreicht wird, scheint durch protektive Mechanismen im Endothel die Erholung der zerebralen metabolischen Rate nach dem tiefhypothermen Kreislaufstillstand zu fördern . Der Einsatz von Antioxidantein (Alloporinol, Vit E) während herzchirurgischer Eingriffe mit Hilfe der EKZ scheint die oxidative Schädigung im Gewebe zu lindern .

Pharmakologische Interventionen, die mit Modulation der NO-Synthese und eines resultierenden vasodilatativen Effekts im zerebrovaskulären Bereich einhergehen, könnten die Erholung des zerebralen Metabolismus nach tiefhypothermen Kreislaufstillstand positiv beeinflussen .


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Thu Dec 12 10:42:55 2002