Abdul-Khaliq, Hashim: Untersuchungen zur Entwicklung neuroprotektiver Strategien bei operativer Behandlung angeborener Herzfehler

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Kapitel 2. Hirnschädigung nach chirurgischer Behandlung angeborener Herzfehler

2.1 Abnorme ultrasonographische Befunde nach Korrekturoperationen angeborener Herzfehler in der neonatalen Periode.

Serielle prospektive Ultraschalluntersuchungen bei Neugeborenen vor und nach Korrekturoperationen zeigte das Auftreten intraventrikulärer Blutungen unterschiedlicher Ausprägung im Zusammenhang mit der EKZ und hypothermer Perfusion. In einer homogenen Gruppe von 225 Neugeborenen mit d-Transposition der großen Arterien, die einer Switschoperation zwischen 1988 und 2001 unterzogen wurden, trat eine intraventrikuläre Blutung (Grad I-IV) bei 19 (8,4%) Neugeborenen auf. Die Einteilung des Schweregrades erfolgte nach der Klassifikation von Papile et al wie folgt: Grad I (n=8), Grad II (n=6), Grad III (n=2), Grade IV (n=2).

Auffällig häufig war diese eher Frühgeborenen-typische neurologische Komplikation bei Reifneugeborenen nach Korrektur komplexer Vitien im neonatalen Alter ebenfalls zu beobachten. Obwohl die meisten sonographischen Veränderungen spätestens 2 Wochen nach der Operation wieder verschwanden, zeigte sich hiermit doch eine erhöhte Empfindlichkeit der Gefäße im Plexus choroideus gegenüber abnormer physiologischer Veränderungen, wie sie unter EKZ auftreten.

Abbildung 2.1.1: Schädelultraschall zeigt eine intraventrikuläre Blutung Grad III (IVH III) im Seitenventrikel, welche den gesamten Ventrikel-raum füllt, bei einem 11 Tage alten Neuge-borenen mit d-TGA nach Switschoperation

.


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2.1.1 Hirnparenchymatöse Blutung

Periventrikuläre Blutungen traten nur selten nach herzchirurgischen Eingriffen auf. Einzelne Fälle wurden jedoch im Zusammenhang mit postnatal verkannten Ductus-abhängigen Vitien nach Entlassung der Kinder und folgendem Ductusverschluss mit schweren hypoxischen Zuständen beobachtet. Dies unterstreicht die Notwendigkeit eines pränatalen Screenings Ductus-abhängiger Vitien im Sinne einer Neuroprotektion bei diesen Kindern.

Abbildung 2.1.2:. Coronarschnittebene des Gehirns zeigt ausgedehnte parenchymatöse Blutungen bei einem 14 Tage alten Neugeborenen mit einem Ductus-abhängigen Vitium (Mitralatresie mit hypoplastischem Aortenbogen) nach Entlassung aus der Geburtsklinik. Das Kind wurde im Schockzustand in die Klinik eingeliefert (art. pH 6.7) und das Schädelsonogramm zeigte den abgebildeten intrakraniellen Befund. Aufgrund der ausgedehnten Blutung konnte das Kind nicht operiert werden und starb an den Folgen seiner Komplikationen.

2.2 Evaluierung pathologischer intrakranieller Befunde mit dem 3D -Ultraschall

Die 2-dimensionale Ultraschalluntersuchung des Gehirns über der Fontanelle bei Neugeborenen ist eine häufig angewandte nichtinvasive Methode zur Beurteilung der normalen und pathologischen Gehirnmorphologie . Die Früherkennung von sonographisch sichtbaren intrazerebralen morphologischen Abnormitäten bei Neugeborenen vor und nach Korrekturoperationen ist von besonderer diagnostischer und prognostischer Wichtigkeit .


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In der Diagnostik komplexer angeborener Herzfehler führte die 3-dimensionale Echokardiographie (3D), welche auf einer Aufnahme sequentieller multipler Querschnitte des Herzens beruht , bereits zu einer qualitativen Verbesserung der Diagnose. Ausgehend von eigenen Erfahrungen mit der dreidimensionalen Echokardiographie wurde versucht, auch ultrasonographische transfontanelle Studien dreidimensional zu rekonstruieren und auf ihren Informationsgehalt zu untersuchen.

2.2.1 Methode

Ein konventionelles, kommerziell verfügbares Ultraschallgerät der Firma Vingmed (Horten, Norwegen) mit mechanischen Schallköpfen wird mit einem Computer der Firma Tomtec (München), welcher aus den verschiedenen Schnittbildern dreidimensionale Rekonstruktionen errechnen kann, verbunden. Um vom Gehirn Datensätze zu erhalten, welche dreidimensional rekonstruiert werden können, ist es erforderlich, multiple Schnittebenen des Hirns sequentiell aufzunehmen. Ein 5 MHz Schallkopf wird von einem computergesteuerten Motor im Inneren eines offenen Zylinders um 180 Grad um seine vertikale Achse gedreht . Bei jeder Drehung um jeweils 1 Grad wird eine Schicht des Gehirns aufgenommen, so daß man 180 Schichten erhält, welche den dreidimensionalen Datensatz bilden. Nach der Aufnahme und Speicherung der Datensätze können diese am Computer analysiert werden.. Die jeweilige dreidimensional rekonstruierte Schnittebene des Datensatzes kann weiterhin um jede beliebige räumliche Achse gedreht werden.

2.2.2 Patienten

Es wurden 32 Neugeborene und kleine Kinder untersucht, davon 11 mit kompletter Transposition der großen Gefäße, 6 mit komplettem atrioventrikulären Septumdefekt und jeweils eins mit Aortenisthmusstenose, 3 Pulmonalatresie mit Ventrikelsepetumdefekt und 3 Mitralatresie und 11 mit anderen angeborenen Vitien. Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Untersuchung betrug 3 (1 bis18) Tage. Alle Neugeborenen waren beatmet und zum Zeitpunkt der Untersuchung hämodynamisch stabil.

2.2.3 Ergebnisse

Die Aufnahme der zur dreidimensionalen Rekonstruktion erforderlichen multiplen Querschnitte dauerte weniger als 45 Sekunden. Bei allen Patienten gelang es, Datensätze aufzunehmen, welche qualitativ so gut waren, daß sie später dreidimensional rekonstruiert werden konnten.

Eine Sedierung der Neugeborenen war in keinem Fall erforderlich. Es konnten sämtliche konventionelle Schnittebenen dreidimensional sowie neue Schnittebenen, welche bisher nicht


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darstellbar waren, rekonstruiert werden. Die Rekonstruktion der einzelnen Schichten dauerte zwischen 2 und 33 Minuten, wobei die meiste Zeit für die Auswahl der optimalen Schnittebene im Datensatz, welche rekonstruiert werden sollte, benötigt wurde.

In den Abbildungen 2.2.3 ist dargestellt, wie diese neuen Schnittebenen aussehen und wie diese aus konventionellen 2-dimensionalen Daten rekonstruiert werden können. Neuropathologische Befunde wurden bei 2 Kindern diagnostiziert.

Abbildung 2.2.1: . Multiple Schnittebenen durch den Schädel bei einem Neugeborenen mit Mitralatresie und massiver Parenchymblutung (PVH) im rechten Temporallappen. Die sagittale (A), coronare (B) und transversale Schnittebene sind aus dem 3-dimensionalen Datensatz dargestellt. Links oben (D) ist die entsprechende dreidimensionale Rekonstruktion der Läsion dargestellt, welche eine genaue Abgrenzung der räumlichen Ausdehnung der Blutung erlaubt. Das Errechnen von multiplen transversalen Schnittflächen der Hirnläsion mit einer definierten Dicke von cranial nach caudal erlaubt die Ermittlung des Läsionsvolumens in ml. Damit können intracranielle Strukturen in ihrer Abgrenzung und Ausdehnung genauer beurteilt werden.

Ein Neugeborenes mit Mitralatresie und hypoplastischem Aortenbogen war im Alter von 10 Tagen klinisch mit einem Kreislaufkollaps und einer schweren Azidose auffällig geworden und


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entwickelte präoperativ eine ausgedehnte periventrikuläre Blutung im temporoparietalen Hirnlappen mit den Zeichen eines schweren Hirnödems, welche als Kontraindikation für eine Herzoperation angesehen wurde.

Im Vergleich zur konventionellen Ultraschalluntersuchung kann man in der Rekonstruktion die Mittellinienverschiebung besser erkennen und eine genauere Aussage über die Ausdehnung der Blutung in kranialer Richtung machen, indem man das Gehirn in verschiedenen übereinander liegenden Schnittebenen rekonstruiert ( Abbildung 2.2.1 A und B).

2.3 Neuropathologische Analyse von Hirnveränderungen bei verstorbenen Kindern mit angeborenen Herzfehlern

Der Zusammenhang zwischen neuropathologischer Manifestation und dem Vorhandensein einer angeborenen Malformation des Herzens ist in der Literatur nicht systematisch untersucht. Bisherige neuropathologische Studien zeigten eine große Anzahl von ischämischen oder embolischen Infarkten sowie Entzündungen im Gehirn Verstorbener mit angeborenen Herzfehlern . Die Frage, ob zu den erworbenen Hirnläsionen nach Korrekturoperationen angeborener Herzfehler zusätzlich assoziierte Malformationen des Zentralnervensystems vorliegen, ist unklar. Die Beeinträchtigung der psychomotorischen und kognitiven Entwicklung bei mehreren Follow-up-Studien bei Kindern nach Korrekturoperationen komplexer Vitien ohne eindeutige Identifikation des genauen Pathomechanismus dieser späteren Störungen lässt spekulativ auf zusätzliche kongenitale Läsionen schließen .

Durch die regelmäßige systematische Auswertung der Autopsien verstorbener Kinder im Rahmen der Letalitätskonferenz Berliner Pädiater und Pathologen am Virchow Klinikum war es möglich, die neuropathologischen Befunde von 52 Kindern mit angeborenem Herzfehler mit oder ohne Korrekturoperation zu analysieren und histologisch neu zu bearbeiten.

2.3.1 Methode:

Gehirne von 52 in der Zeit zwischen 1990 und 1999 verstorbenen Kindern im medianen Alter von 1,25 Jahren (1 Tag- 17 Jahren) wurden vollständig nachuntersucht. Von diesen Kindern wurden 47 kardiochirurgisch behandelt, hiervon 26 unter dem Einsatz der extrakorporalen Zirkulation (EKZ). Die Hauptdiagnosen der operierten Kinder waren hypoplastisches Linksherzsyndrom in 7, Transposition der großen Arterien (d-TGA) in 11 und komplexe kardiale Fehlbildungen in 8 Fällen.


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Aus mit Paraffin eingebetteten Gehirnen wurden Standardschnitte für unterschiedliche histologische und immunhistochemische Färbung angefertigt. Der apoptotische neuronale Zelltod wurde nach der TUNEL-Methode (terminal transferase-mediated dUTP-digoxigenin nick end-labeling) (Boehringer, Mannheim, Germany) gefärbt.

2.3.2 Ergebnisse:

Von 20 festgestellten ischämischen Nekrosen war nur ein Infarkt embolisch bedingt. Der häufigste makroskopische Befund waren Blutungen in 25 Fällen (subarachnoidal n=16, intraventrikulär n=9). Das Auftreten von intraventrikulären Blutungen korrelierte mit der Reduktion des Hirngewichtes (p<0,05) und der Diagnose d-TGA (p<0,05), jedoch nicht mit der Frühgeburtlichkeit oder mit dem Einsatz der EKZ.

Abbildung 2.3.1: Erworbene neuro-pathologische Befunde bei verstorbenen Kindern mit angeborenen Herzfehlern. Die intraventrikulärer Plexusblutung wurde ebenfalls bei reifen Neugeborenen nach Korrekturoperationen beobachtet (A). Zu den erworbenen Hirnläsionen zählen auch Mikro- und Makroinfarken (B). Die periventrikuläre Leukomalazie ist ein typische Komplikation des Frühgeborenen trat jedoch auch bei Neugeborenen mit angeborenen Herzfehlern nach Herzoperation (C).

25% der untersuchten Kindergehirne zeigten angeborene Malformationen mit Ausnahme der TGA-Gruppe. Retardierte Kortexarchitektur und Gefäßentwicklung wurde in 11 Fällen beobachtet. Das Hirngewicht lag in 33 Fällen unter der 10. Perzentile.

In unserem untersuchten Kollektiv unterscheidet sich das Läsionsmuster von früheren neuropathologischen Studien bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern. Die zentralen Blutungen


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haben sowohl an Häufigkeit als auch im Ausmaß zugenommen, Infarkte und Entzündungen traten seltener auf. Der Herz-Lungen-Maschine scheint kein spezifisches Schädigungsmuster zuzuordnen zu sein

Abbildung 2.3.2: Kongenitale Hirnläsionen, welche assoziiert mit den angeborenen Herzfehlern vorkamen. A. Ulegyrie mit Hirnatrophie, B. Kortikale Entwicklungsretardierung im Großflächenschnitt in Form von säulenartig angeordneten Areale bei einem reifen Kind (HE, x4). C. Hydrocephalus internus evacuo wird häufig bei Kindern mit angeborenen zaynotischen Herzfehlern beobachtet. D. Zentral gelegene Leptomeningeale neuronale Heterotopie im Subarachnoidalraum (HE10x).


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2.4 Psychiatrische Komorbidität und kognitive Entwicklung bei Schulkindern mit Fallotscher Tetralogie

Kinder mit angeborenen Herzfehlbildungen zeigen ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung kognitiver Leistungsminderung sowie fein- und grobmotorischer Entwicklungsstörungen im Vorschulalter . Trotz insgesamt durchschnittlicher Intelligenz bei der Mehrzahl der Kinder finden sich neben Sprechstörungen Auffälligkeiten im allgemeinen kognitiven Leistungsvermögen sowie bei spezifischen Teilleistungen . Die häufigsten psychomotorischen Defizite liegen in der Sprach- und feinmotorischen Leistung . Prospektive Follow-up-Studien bei Kindern bis zum Schulalter fehlen. Die einzige kontrollierte Studie in diesem Zusammenhang ist die von Bellinger und Kollegen durchgeführte Follow-up-Studie aus Boston .

In unserer Klinik konnten wir in einer Querschnittsstudie eine homogene Gruppe von Schulkindern im Alter von 8-14 Jahren nach Korrekturoperationen einer Fallotschen Tetralogie im Kleinkindesalter in Bezug auf ihre kognitive Leistungsfähigkeit und jugendpsychiatrische Ko-Morbidität mit Hilfe des Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Kinder (HAWIK III) untersuchen.

2.4.1 Methodik:

20 Kinder zwischen 8 und 14 Jahren mit einer Fallot‘schen Tetralogie und operativer Korrektur mit Hilfe der EKZ ohne Kreislaufstillstand wurden zur Erfassung der psychiatrischen Symptomatik mit dem kinderpsychiatrischen Interview (DIPS) sowie der Child Behavior Checklist (CBCL) in der Eltern- und Lehrerform untersucht. Zur Erfassung der kognitiven Leistungsfähigkeit führten wir den HAWIK III sowie den d2-Konzentrationstest durch. 20 gleichaltrige Kinder mit einem Vorhofseptumdefekt von Sekundum-Typ und interventionellem Verschluß des Defekts wurden als Kontrollgruppe den gleichen Tests unterzogen. Beim HAWIK-III handelt es sich um einen Intelligenztest für die Einzeluntersuchung von Kindern und Jugendlichen. Dieses Verfahren stellt die deutsch-sprachige Adaptation der Wechsler Intelligence Scale for Children-Third Edition (WISC-III; Wechsler,1991) dar und löste den 1983 erschienenen HAWIK-R ab .

2.4.2 Ergebnisse:

Insgesamt lagen die kognitiven und psychomotorischen Leistungen bei den Kindern mit Fallot'scher Tetralogie bei über 85% des normalen Bereiches für normale Kinder in diesem Alter (Abb. 2.4.2-1). Beide Gruppen unterschieden sich nicht signifikant hinsichtlich Alter und Gewicht. Das jährliche Einkommen und Bildungsgrad der Eltern war in beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Im


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Vergleich mit der Kontrollgruppe zeigten die Kinder mit Fallot'scher Tetralogie einen niedrigeren Gesamt-IQ (p=0,06) und signifikant niedrigere Werte in einzelnen Untertests wie Handlungs-IQ (p=0,01) und Wahrnehmungsorganisation (p=0,006) (Abb. 2.4-1). Der Gesamt-IQ korrelierte nicht signifikant mit der Zahl der Operationen, des Dauer der EKZ, Grad der Hypothermie während der EKZ. Die Untersuchungen der psychiatrischen Ko-Morbidität zeigte keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu der Kontrollgruppe.

Abbildung 2.4.1: : Ergebnisse der Hamburg-Wechsler Intelligenztest (HAWIK III) bei Kindern nach Korrektur einer Fallot´schen Tetralogie (schwaze Balken) mit Hilfe der extrakorporalen Zirkulation im Vergleich zu gleichaltrigen Kontroll-kindern nach inter-ventionellem Verschluß eines Vorhofseptum-defektes mit Amplatzer Septaloccluder. Signifikante verminderte Werte bei den Kindern mit der Fallot´schen Tetralogie fanden sich im Handlungs-IQ und Minderung in der Wahr-nehmungsorganisation


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