Abdul-Khaliq, Hashim: Untersuchungen zur Entwicklung neuroprotektiver Strategien bei operativer Behandlung angeborener Herzfehler

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Kapitel 4. Veränderung der zerebralen Oxygenation während und nach Korrekturoperationen angeborener Herzfehler

4.1 Nahinfrarot-Spektroskopie

Die Spektroskopie im nahinfraroten Bereich basiert auf der relativen transkraniellen Penetrationsfähigkeit des Lichtes mit einer Wellenlänge zwischen 700-1000 nm . Die wichtigsten vorkommenden Farbstoffe mit der Absorptionsfähigkeit für das Licht mit dieser Wellenlänge sind das intravaskuläre dynamische Hämoglobin und das intrazelluläre statische Cytochrom aa3, das letzte Enzym in der mitochondrialen Atmungskette . Beide Stoffe stehen in oxidiertem oder reduziertem Zustand in Wechselwirkung mit Sauerstoff, was von grossem klinischen Interesse für die Quantifizierung des intravaskulären und intrazellulären Sauerstoffmetabolismus ist. Da das Infrarotlicht von dem oxygenierten (HbO2) und dem desoxygenierten (Hb) intravaskulärem Hämoglobin absorbiert wird, präsentiert die errechnete regionale zerebrale Hämoglobinsättigung (rSO2) einen relativen, prozentualen Wert aus beiden Hämoglobinformen nach der Formel: rSO2=HbO2/HbO2+Hb*100 .

Die zerebrale Oxygenation während und nach der EKZ wurde mit zwei verfügbaren Geräten registriert. Die initiale transkranielle Messung der regionalen zerebralen Oxygenierung (rSO2) erfolgte mit einem kommerziell erhältlichen und von der U. S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen NIRS-Monitorsystem (INVOS 3100A®, Somanetics Corp., Troy, MI, USA). Dieses Gerät ist in der Lage, die regionale gemischt-venöse Blutsättigung in einem kortikalen Hirnareal zu messen.

4.1.1 Validisierung des Zerebraloxymeters INVOS 3100A

Wir untersuchten in dieser Studie, ob die Verwendung der Nahinfrarot-Spektroskopie (NIRS) in dem Somanetics-Zerebraloxymeter eine kontinuierliche und zuverlässige nichtinvasive transkranielle Überwachung der regionalen zerebralen Hämoglobinsättigung (rSO2) in Relation zur jugularvenösen Sauerstoffsättigung (SjvO2) ermöglicht .

4.1.1.1 Patienten und Methoden

Bei insgesamt 30 Säuglingen und Kindern (mittleres Alter: 4,5 Jahre, Altersspanne: 5 Tage bis 16 Jahre) mit angeborenen zyanotischen und nicht-zyanotischen Herzfehlern wurden die Messungen während elektiver Herzkatheteruntersuchungen durchgeführt. Alle Patienten waren vor der


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Untersuchung hämodynamisch stabil und bedurften keiner kardiovaskulären oder pulmonalen Unterstützungstherapie.

Der zerebrale Sensor wurde standardmäßig im Bereich der rechten Frontotemporal-Region fixiert und zusätzlich mit einem zirkulären Adhäsivverband gegen Umgebungslicht geschützt. Dieser NIRS-Sensor bestand aus einem Transmitter für infrarotes Licht (IR) definierter Wellenlängen (730 und 810 nm) und 2 integrierten Empfängeroptoden mit differenten Abständen zum Emitter. Der 1. Detektor, in einem Abstand von 30 mm zur emittierenden Optode, erfasste vorwiegend die oberflächlichen Strukturen (extrakranielle Haut und Schädelkalotte) sowie extrazerebrales Gewebe wie die Hirnhäute, während die zweite Empfängeroptode mit einem Abstand von 40 mm zusätzlich intrazerebrales Gewebe im durchleuchteten Messvolumen umfassen sollte ( Abbildung 4.1.1 ). Das NIRS-Oxymeter subtrahierte die reflektierten IR-Lichtsignale der oberflächlichen von denen der tieferen Strukturen, um die Störeinflüsse durch extrakranielles sowie -zerebrales Gewebe zu minimieren und errechnete fortlaufend nach einem entsprechenden Algorithmus die regionale zerebrale Hämoglobin-Sauerstoffsättigung .

Abbildung 4.1.1: : Röntgenbild der Schädelbasis sowie der oberen Halswirbelsäule eines Kindes mit Darstellung des retrograd positionierten Oxymetrie-Katheters im Bulbus der Vena jugularis interna (Pfeil) und Position des NIRS-Sensors an der gleichen Schädelseite. (light source = Lichtquelle, superficial receiver = oberflächige Empfängeroptode, deep receiver = Tiefenempfänger).

Ein Messkatheter wurde retrograd in der rechten Vena jugularis interna bis zur Schädelbasis vorgeschoben. Die korrekte Lage der Katheterspitze im Bulbus der Vena jugularis wurde durch Röntgendurchleuchtung kontrolliert ( Abbildung 4.1.1 ). Zur Messung der Sauerstoffsättigung im Bulbus jugularis (SjvO2) wurden Blutproben entnommen und in einem CO-Oxymeter (OSM3-Hemoximeter®, Radiometer Kopenhagen, Dänemark) als Referenzmethode der globalen Verhältnisse gemessen .


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4.1.1.2 Ergebnisse

Die Sättigungswerte der co-oxymetrisch gewonnenen Bulbus-jugularis-Messdaten (SjvO2) korrelierten stark über einen weiten Sättigungsbereich von 31-83% mit den spektroskopisch bestimmten NIRS-Sättigungswerten (rSO2) (r=0,93; p<0.001) ( Abbildung 4.1.2 ) .

Keine signifikante Korrelation wurde zwischen den rSO2-Werten und der arteriellen Sauerstoffsättigung in der Aorta descendens sowie den Sättigungwerten der Pulsoxymetrie gefunden.

Abbildung 4.1.2: Es zeigte sich eine enge Korrelation zwischen der Messungen der regionalen zerebralen Hämoglobinsättigung (rSO2) mit NIRS rechts frontotemporal und der simultan oxymetrisch bestimmten zerebralvenösen Hämoglobinsättigung im Bulbus der Vena jugularis interna rechts (SjO2

4.1.2 Intraoperatives Monitoring der regionalen Hämoglobinsättigung

Während Korrekturoperationen mit Hilfe der EKZ sollte die Veränderung in der regionalen zerebralen Hämoglobinsättigung (rSO2) kontinuierlich online registriert werden und die erfassten Veränderungen abhängig von der Art des Vitiums, dem Alter, dem Perfusionsmodus sowie dem Grad der Hypothermie untersucht werden. Zur statistischen Auswertung der Veränderungen in rSO2 sowie in den simultan erhobenen hämodynamischen Parametern, wie rektale Temperatur, mittlerer arterieller Druck, und Hämoglobinkonzentration, wurden charakteristische OP-Phasen während der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) ausgewählt und durch repräsentative Werte dargestellt. Für jede der charakteristischen OP-Phasen wurde der Mittelwert einer 5-minütigen kontinuierlichen Registrierung zur weiteren statistischen Auswertung ermittelt. Der minimale Wert in der Verlaufskurve der rSO2 wurde nach Abklemmen der Aorta während der EKZ als Trendwert definiert ( Abbildung 4.1.3 ).


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4.1.3 Einfluss intraoperativer Faktoren auf den Verlauf der rSO2

Nach Beginn der EKZ war ein signifikanter prompter Anstieg (p=0,018) der rSO2 bei den überwiegend zyanotischen Kindern und Neugeborenen zu verzeichnen, während sie bei den nicht-zyanotischen Kindern langsamer, aber stetig abfiel (p=0,007) ( Abbildung 4.1.3 ). Nach Abklemmen der Aorta näherten sich die Werte der rSO2 in den drei Patientengruppen einander an, so dass sich in dieser Operationsphase kein statistisch nachweisbarer Unterschied feststellen ließ ( Abbildung 4.1.3 ). Diese Parameter fielen im Verlauf der EKZ bei allen Gruppen auf niedrigere Sättigungswerte ab ( Abbildung 4.1.3 ). Bei tief bis moderat hypothermer EKZ hatten die Neugeborenen und Säuglinge mit 48% den niedrigsten Trendwert und unterschieden sich signifikant von den älteren Kindern, die überwiegend normotherm operiert wurden Während der Reperfusion stieg die rSO2 in den Gruppen unterschiedlich stark an und es zeigte sich nach Beendigung der EKZ ein persistierender signifikant niedriger Trend in der Gruppe der Neugeborenen, die tief-hypotherm operiert worden waren.

Abbildung 4.1.3: Veränderungen in der zerebralen regionalen Hämoglobinsättigung (rSO2) bei den operierten Kindern, gegliedert in Altersgruppen, während der unterschiedlichen Phasen der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) (Mittelwerte±SE)


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4.1.4 Einfluss der modifizierten Ultrafiltration auf die postoperativen Werte der rSO2

Die modifizierte Ultrafiltration wurde nach der von Naik und Elliot eingeführten Methode gehandhabt und diente dem Entzug von möglichst viel überflüssigem Wasser aus dem Systemkreislauf nach Ende der Operation . Der Einfluss des Entzugs von akkumulierten Wasser auf rSO2 unmittelbar nach der Operation ist unklar.

4.1.4.1 modifizierte Ultrafiltration (MUF)

Nach Ende der EKZ wurde die Aortenkanüle in situ belassen. Das arterielle Blut wurde dann über eine Rollerpumpe durch einen Hämokonzentrator mit einer bestimmten Flussrate von 10-30 ml/kg/min perfundiert (DHF 02, Dideco, Italy). Das konzentrierte Blut wurde dann über eine erwärmte Leitung (Hot-Line) in den Patienten retransfundiert. Die regionale zerebrale Hämoglobinsättigung sowie die hämodynamischen Parameter wurden während der extrakorporalen Zirkulation sowie vor und nach der MUF kontinuierlich simultan gemessen.

4.1.4.2 Ergebnisse

Die Veränderung der rSO2 während der EKZ waren ähnlich den vorausgegangenen Ergebnissen (s. 4.1.3). Während der MUF zeigte sich in einzelnen Fällen ein transienter leichter Anstieg der rSO2. Trotz einer gewissen Verbesserung des Hämatokrits zeigte sich nach Ende der MUF keine signifikante Verbesserung des rSO2-Verlaufs im Vergleich mit der Gruppe der Kinder ohne MUF ( Abbildung 4.1.4 ).


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Abbildung 4.1.4: Die rSO2- Trendwerte vor und nach modifizierter Ultra-filtration (MUF). Die rSO2 -Werte in der Gruppe mit MUF unterschieden sich nicht signifikant von denen ohne MUF. Die MUF scheint keinen unmittel-baren EinFluss auf die Veränderung in der rSO2 nach standardisierten Operationen mit Hilfe der EKZ zu haben.

4.2 Veränderung der rSO2 während der postoperativen Phase

Auch die postoperative Phase nach der EKZ stellt ein Risiko für die Beeinträchtigung der Verfügbarkeit von Sauerstoff auf zerebraler Ebene dar. In wie weit die rSO2 eine Information über diesen Zustand liefert, ist unklar. Daher war das Ziel bei einer Untersuchung auf der Intensivstation, Veränderungen der rSO2 in Abhängigkeit vom Alter, Modus der Operation und Grad der Hypothermie bei Neugeborenen und Kleinkindern zu evaluieren.

4.2.1 Methodik:

Es wurden 75 Kinder, davon 24 Neugeborene (medianes Alter 8 (3-21) Tage) und 51 Kleinkinder (medianes Alter 15,5 (1-63) Monate) mit zyanotischen und nicht-zyanotischen Herzfehlern in den ersten 72 Stunden nach der operativen Korrektur durch eine kontinuierliche Registrierung der rSO2 mit Hilfe des Zerebraloxyemeters INVOS 3100A (INVOS 3100A®, Somanetics Corp., Troy, MI,


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USA) untersucht. Die üblichen hämodynamischen Parameter und arteriellen Blutgase wurden simultan dokumentiert. Alle herzchirurgischen Eingriffe wurden mit Hilfe einer EKZ in tiefer bis moderater Hypothermie vorgenommen.

4.2.2 Ergebnisse

Es wurden signifikant erniedrigte rSO2-Werte bei allen Kindern während der ersten 24 Stunden postoperativ gefunden. Neugeborene zeigten niedrigere Werte (rSO2: 45,2 ±12,8) als ältere Kinder (rSO2: 50±9,8). Die rSO2-Werte stiegen während der ersten 8 bzw. 24 Stunden bei allen Kindern signifikant an ( Abbildung 4.2.1 ). Die rSO2-Werte korrelierten mit der simultan seriell gemessenen venösen Sättigung im rechten Atrium (r=0,46, p=0,0001).

Abbildung 4.2.1: Verlauf der regio-nalen zerebralen Hämoglobinsättigung (rSO2) und der simultan erfaßten hämodynamischen Parameter während der postoperativen Phase. Die rSO2-Werte waren während der initialen Phase nach EKZ im Vergleich mit den präoperativen Werten signifikant erniedrigt und stiegen während der ersten 24 Stunden signifikant an. Ein Zusammen-hang zu den hämo-dynamischen Para-metern fand sich nur zu der zentral-venösen Sättigung (ZVS).


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4.2.3 Messung der intrazellulären Oxygenation

Zusätzlich zur Erfassung von Veränderungen in der Oxygenation auf zerebral-intravaskulärer Ebene ist die Evaluierung von Veränderungen im Sauerstoffmetabolismus auf zellulärer mitochondrialer Ebene von klinischer Bedeutung. Ein intrazelluläres Chromophob, das im Zusammenhang mit dem Sauerstoffmetabolimus steht, ist die Cytochromoxydase aa3 (Cyt.Ox aa3), das lezte Enzym der mitochondrialen Atmungskette . Das zweite eingesetzte Gerät in unseren Studien (Criticon 2020, Johnson-Johnson, England) hat eine erweiterte Funktion und ist in der Lage, Veränderungen im Oxidations- bzw. Reduktionszustand der Cyt.Ox aa3 auf zellulärer Ebene zu erfassen. Veränderungen im Redoxzustand der Cyt.Ox aa3, macht zu ca 90% der zelluläre Sauerstoffutilisation im aeroben Sauerstoffmetabolismus.

Eine enge signifikante Korrelation fand sich zwischen dem Abfall des Cyt.Ox aa3-Signals und dem simultanen Verlust des Signals der Energieträger Adenosintriphosphat (ATP) und Phosphocreatinin (PC), gemessen mit 31P-labeled magnetic resonance spectroscopy in einem Hypoxiemodell am neonatalen Schwein .

Das eingesezte Criticon-Zerebraloxymeter besteht aus einem HochleistungsProzessor, welcher die Lichtquelle kontrolliert, und 4 Laser-Dioden, die das Licht mit 4 Wellenlängen von 776.5, 819.0, 871.4 und 908.7 nm durch Haut, Knochen und Hirngewebe transportieren. Neben der kontinuierlichen Registrierung der regionalen Hämoglobinsättigung und der einzelnen Verläufe des oxygenierten (HbO2) und des deoxygenierten Hämoglobins (Hb) kann eine Abweichung im Redoxzustand der mitochondrialen Cyt.Ox aa3 von einer geeichten Nullinie kontinuierlich gemessen werden.

Die Zuverlässigkeit der Erfassung von Veränderungen in der zellulären Oxygenation mittels kontinuierlicher Messung des Cyt.Ox aa3-Signals mit NIRS in physiologischen und nicht-physiologischen Zuständen wurde bereits von der Arbeitsgruppe um Delpy und Wyatt in London durch mehrere experimentelle und klinische Arbeiten eingehend validisiert .

4.2.4 Zusammenhang zwischen intravaskulärer und intrazellulärer Oxygenation

Durch intakte zerebrovaskuläre Autoregulation ist die Versorgung der Hirnzellen mit Sauerstoff, trotz einer gewissen intravaskulären Schwankung in Blutvolumen und Perfusiondruck, gewährleistet . Hirnzellhypoxie ist daher anzunehmen, wenn die Sauerstoffverfügbarkeit auf zellulärer Ebene signifikant beeinträchtigt ist .


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Das Ausmaß der abnehmenden Veränderung in der intravaskulären Oxygenation während Korrekturoperationen mit Hilfe der EKZ, das mit einer signifikanten Abnahme des Sauerstoffs auf zellulärer Ebene einhergeht, ist unklar. Daher untersuchten wir in einer Gruppe von 78 Kindern die Zusammenhänge zwischen den Veränderungen in den intrazellulären und intravaskulären Oxygenationsparametern mit Hilfe des Zerebraloxymeters Criticon 2020.

4.2.4.1 Methode

In dieser Studie wurden die kumulativen Überwachungsdaten von 78 Kindern (Neugeborene n=19, Säuglinge n=26, Kleinkinder n=33, Körpergewicht Median 9,5, 3.4-36 Kg) analysiert. Folgende spektroskopische Parameter wurden kontinuierlich von einem Zerebral Redox-Monitor (Criticon-2020) registriert: Veränderungen in den Konzentrationen des oxygenierten Hämoglobins (HbO2), des deoxygenierten Hämoglobins (Hb), des Total-Hämoglobins (Hbt=Hb+HBO2) und der intrazellulären mitochondrialen Cytochromoxydase (Cyt.Ox aa3) in µmol/L. Alle Korrekturoperationen wurden mit Hilfe der EKZ unter Normothermie bis tiefer Hypothermie (minimale rektale Temperatur 26±7.5 °C) durchgeführt. Der Hämatokritwert betrug während der EKZ 22.2±2.8%. Die Flussrate der EKZ wurde nach dem Alter und Gewicht dem Herzzeitvolumen angepasst und betrug 120 bis 250 ml/kg/min. Andere hämodynamische Parameter wie Blutdruck, ZVD, und arterielle und venöse Sättigungen wurden simultan registriert. Vollständiger Kreislauflaufstillstand in tiefer Hypothermie wurde nur bei 17 Kindern (9 Neugeborene und 8 Säuglinge) zu Rekonstruktionen am Aortenbogen, wie es bei dem hypoplastischen Herzsyndrom der Fall ist, eingesetzt. Diese Kinder wurden als separate Gruppe behandelt.

4.2.4.2 Ergebnisse

Nach Beginn der EKZ und Abklemmen der Aorta kam es zu einem stetigen Abfall der intravaskulären Oxygenationsparameter wie HbO2 und Hbt (p=0,001). Die intravaskulären, aber nicht die intrazellulären Oxygenationsparameter waren vom Blutdruck (r=0,36, p=0,001), der Bypassperfusionsrate (r=0,4, p=0,0001) und Grad der Hypothermie (r=0,33, p=0,0001) abhängig. Während des gesamten Untersuchungszeitraums fand sich eine enge Korrelation zwischen dem oxygenierten und deoxygenierten Hämoglobinsignal und dem Totalhämoglobinsignal (HbO2 vs. Hb, r2=0.86), (HbO2 vs. tHb, r2=0.93) und (Hb vs. tHb, r2= 0.76).


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Abbildung 4.2.2: Total Hämoglobin repräsentiert die Summe des intravaskulären oxygenierten (HbO2) und de-oxygenierten Hämoglobins (deoxy.Hb) und korreliert mit dem hämodynamischen regionalen zerebralen Blutvolumen. Während der gesamten intraoperativen Überwachung zeigte sich ein enger Zusammenhang zwischen den Veränderungen in Total Hämoglobin und den beiden Formen des Oxygenierten und deoxygenierten Hämoglobins.

Die gemessenen Cyt.Ox aa3-Werte lagen zwischen +23 und -22 µmol/L, die meisten lagen jedoch im Bereich zwischen -1 und +4 µmol/L (Median 0,09). Die Cyt.Ox aa3-Werte in diesem Bereich
(-1 und +4) korrelierten nicht mit den simultanen Schwankungen in HbO2 und Hb. Abweichungen in Cyt.Ox aa3 außerhalb dieses Bereichs korrelierten jedoch mit der Veränderung in HbO2 ( Abbildung 4.2.3 ).

Abbildung 4.2.3: Zusammenhang zwischen dem total Hämoglobin (tHb) und der mitochondrialen Cychromoxydase aa3 (Cyt.Ox aa3) während der extrakorporalen Zirkulation. Die meisten gemessenen Werte der Cyt.Ox aa3 wurden in einem kleinem Bereich zwischen -2 und +2 µmol/L gemessen. Die Werte des tHb zeigten jedoch größere Schwankungen als der von der Cyt.Ox aa3 (A). Die Werte der in dem Bereich zwischen -2 und +2 korrelierten nicht mit den simultan gemessenen Werten des HbO2 zwischen 60 und 230 µmol/L. (A). Abweichungen in den Werten der Cyt.Ox aa3 außerhalb dieses Bereiches zeigten jedoch einen Zusammehnag zu den Veränderungen in den intravaskulären Oxygenationparametern (B).


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